Способ получения 1, 3, 3-трехзаме1ценных 3-азолилпропинов

(и) 430551 Союз Советских Социалистимеских Реслублик(61) Зависимый от патента(33) ФРГОпубликовано 30.05.74. Бюллетень20 Гесударатвеннве комитетСеввта Министров СССРае делам изобретенийи аткрмтий 547.77278179 792.07 (088.8) та опубликования описания 12.12.74 2) Авторы изобретения Иностранцы ард Егер, Манфред Племпель и Карл Гейнц Бюхе(ФРГ) Иностранная фирма Байер АГИзобретение относится к способу получения новых 1,3,3-трехзамещенных 3-азолилпропинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. 5Известен способ получения производных имидозола, заключающийся в том, что оксисоединение подвергают взаимодействию с тионилбисимидазолом с последующим выделением продуктов известным способом. 10 Согласно и ванный на и ния 1,3,3-тр общей форму С - Ае 8. 1 где 25 а также их солей Способ получения соединении общеи формулы 1 заключается в том, что спирты общей 30 формулы 11 зобретению предлагается основестной реакции способ получехзамещенных 3-азолилпропинов лы 1 Р - означает водород, хлор, бром,йод или алкильную группу, замешенную, в случае надобности, арильную, арилоксиалкильную, арилтиоалкильную, ариламиноадкильную, арилалыиламиноалкильную грулпу, алкоксиалкильную, алкилмеркаптоалкильную, алкиламиноалкильную или диалкиламиноалкильную группу, причем алкильные радикалы диалкиламиногруппы вместе с атомом азота, аминогруппы могут образовывать пяти-, шестиили семичленное кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы или гетерогруппы;Ке - алкильная группа, замещенная,в случае надобности, циклоал,кильная группа или замещенная, в случае надобности, арильная группа;Кз, К и Кз - могут быть одинаковыми илиразличными, означают водород, алкильную, алкокси- или алкилмеркаптогруппу, или электро- отрицательные группы, иАк - замещенный, в случае надобности, азотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал,430551 углерода в арильной части и могут быть замещены. одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя (при К, К 4 и К), радикалами. В качестве предпочитаемого аро матического радикала К применяют фениловый, в особенности незамещенный или замещенный атомом хлора или брома, или нитро группой, или метильной группой, фениловыйрадикал.Алкильные, алкокси- и алкилмеркаптогруппы (Кз, К 4 и К) предпочтительно содержат от 1 до 4, в особенности один атом углерода,Алкильные группы или алкильные кампо.ненты этих радикалов могут быть неразветвленными или разветвленными и содержать двойную или тройную связь.В качестве примеров для электроотрицательных заместителей (К, К 4 и К) можно назвать галогены - фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор и бром, нитро- и галоалкильную группы, предпочтительно с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности 1 или 2, и предпочтительно от 1 до 5 атомами галогена (фтор, хлор и бром), в особенности трифторметиловую группу, причем алкильные компоненты этих радикалов состоят из 1 - 6 атомов углерода, предпочтительно 1 - 4, и могут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными.В качестве замещенных, в случае надобности, азотсодержащих пятичленных гетеро- циклических радикалов (Ак) можно назвать замещенный, в случае надобности, имидазолиловый, пиразолиловый, 1, 2,4-триазолиловый и 1,3,4-триазолиловый радикал. В особенности можно назвать радикалы следующих их формул:м ЮК-( Х . Н-( ) К10 Ак - ЯО - Ак,15 зо 35ии М ц /л 40 45 50 55 где Р - Р имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с тионилбисазолом общей формулы 111 где Ак имеет указанное выше значение, с последующим выделением целевых соединений известными приемами, в свободном виде или в виде солей.Алкильные группы (К) содержат от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода. Они могут быть неразветвленными или разветвленными и содержат двойную или тройную связь. В качестве особенно предпочитаемых радикалов можно назвать метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый радикалы, а также н-, изо- и трет-бутиловый радикал.Циклоалкильные группы (К 2) состоят из 3 до 7, предпочтительно из 5 или 6, атомов углерода. Они могут содержать одну или несколько, предпочтительно одну, двойную связь и в качестве заместителя - один или несколько, предпочтительно один, из указанных при Кз К 4 и К радикалов.Замещенные, в случае надобности, арильные группы (К 2) содержат от 6 до 10 атомовгде К, Кп, Кп могут быть одинаковыми или различными, означают водород или низшие алкильные радикалы с числом атомов углерода от 1 до 4, предпочтительно с одним атомом.В качестве солей соединений формулы 1 предпочитают соли с физиологически переносимыми кислотами. Примерами таких кислот являются галогенводородные, в особенности хлорводородная и бромводородная, фосфорные, моно- и бифункциональные карбоновые, например уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная и 1,5-нафталиндисульфоновая кислоты.Реакцию получения целевых соединений формулы 1 осуществляют в инертном органическом растворителе предпочтительно с использованием приблизительно эквимолярных количеств исходных веществ,В качестве подходящих растворителей могут быть использованы ароматические углеводороды - бензол и толуол, низшие диалкиловые эфиры, например простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, хлороформ и тетрахлорметан и низшие алкилнитрилы, например ацетонитрилы. Предпочтительно ацетонитрил.Реакцию обычно проводят при температурах приблизительно 0 в 1 С, предпочтительно 20 - 80 С.П р и м е р 1. 1, 3, 3-Трифенил- имидазолил- (1) - -пропин.В раствор 18,2 г (0,1 моль) тионилбисимидазола в 300 мл ацетонитрила прикапывают в течение 10 мин при температуре 25 С 28,4 г (0,1 моль) 1,3,3-трифенилпропинола- (3); т. пл. 83 С, растворенного в 200 мл ацетонитрила.Сразу же начинается образование двуокиси серы. Для завершения реакции дополнительно размешивают в течение 4 час приблизительно при 80 С, После охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в 300 мл простого эфира и основательно промы5 10 15 60 5вают водой, Из высушенной над карбонатом калия эфирной фазы, после обработки с активным углем, осаждают основные компоненты посредством добавления эфира, насыщенного соляной кислотой. Выделившийся гидрохлорид растворяют затем в 300 мл воды. Для получения свободного основания, в водный раствор гидрохлорида добавляют приблизительно 100 мл 20%-ного раствора КаОН, Выделившийся продукт растворяют в простом эфире, эфирный раствор сушат над карбонатом калия и в вакууме освобождают от растворителя. После повторного растворения остатка в смеси эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают 1, 3, 3-трифенил- имидазолил-(1)1 - пропин в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 103 - 104 С.Нижеследующие соединения получают способом, описанным в примере 1.,Пример 2. 1,3-Дифенил - 3 - (4 - хлорфенил) - 3 - имидазолил-(1) -пропин.Получают из 1,3-дифенил-З- (4-хлорфенил)- пропинола-(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; т. пл. 87 - 87,5 С.П р и м е р 3. 1,3-Дифенил-З- (2-хлорфенил)- 3- имидазолил-(1)-пропин.Получают из 1,3-дифенил-З-(2-хлорфенил)- пропинола-(3) и тионилбиси.; идазола в ацетонитриле; т. пл. 50 - 53 С.П р и м е р 4. 1,3-Дифенил-З- (3-нитрофенил)- 3- Гимидазолил- (1) 1-пропин.Получают из 1,3-дифенил-З- (3 нитрофенил)- пропинола-(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; т. пл, 44 - 46 С,П р и м е р 5. 1,3-Дифенил-З-(2-метилфенил)- 3-(имидазолил- (1) 1-пропин.Получают из 1,3-дифенил-З- (2-метилфенил) - пропинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; т. пл, 46 - 48 С.П р и м е р 6. 1,3-Дифенил-З-(З-метилфенил) - 3 - имидазолил-(1) -нропин. В раствор 59,6 г (0,2 моль) 1,3-дифенил-З- (3-метилфенил) -пропинола- (3) в 200 мл ацетонитрила добавляют свежеприготовленный раствор 36,4 г (0,2 моль) тионилбисимидазола в 300 мл ацетонитрила. Исключая влажность, реакционную смесь храчят в течение 6 дней при комнатной температуре и затем ее освобождают в вакууме от растворителя. Остающийся масляный остаток поглощают 300 мл простого эфира, тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия н смешивают с эфиром, насыщенным соляной кислотойНаходящуюся наверху жидкость декантируют от выделившегося гидрохлорида, дополнительно промывают простым эфиром, соль поглощают в 300 мл воды, освобождают основание посредством добавки 20%-ного раствора ИаОН и экстрагируют эфиром уксусной кислоты. Оставшееся после упаривания высушенного над карбонатом калия раствора масло освобождают от остатков растворителя приЯОМС (0,1 мм рт. ст.). ЗО 35 40 45 50 6 Таким образом получают 1,3-дифенил-З- (3 метилфенил) -3- имидазолил- (1) 1 -пропин взо качестве высоковязкого масла; п р 1,6294,Для получения гидрохлорида в раствор из 12 г основания в 100 мл безводного простого эфира вводят сухой хлористый водород при 0 С.Затем находящуюся наверху жидкость декантируют от выпадающей маслянистой соли, повторно смешивают с простым эфиром и растворяют. Таким образом получают 12,1 г гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 114 - 115 С.Нижеследующие соединения получают аналогично примеру 6.Пример 7. 1,3-Дифенил - 3 - имидазолил-(1)-бутин.Получают из 1,3-дифеннлбутинола - (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; масло; ю р 1,6113.Пример 8. 1,3-Дифенил - 4,4 - диметил- имидазолил - (1) -пентин.Получают из 1,3-дифенил,4-диметилпентинола-(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; вязкое масло; п р 1,6019.26Используемый в качестве исходного материала карбинол получают следующим образом.В раствор 51 г (0,5 моль) фенилацетилена в 200 мл сухого простого эфира добавляют 11,5 г металлического натрия, Смесь размешивают при комнатной температуре до окончания выделения водорода (приблизительно 4 час). Затем, сильно размешивая, в эфирную суспензию натрийфенилацетилида прикапывают раствор 81,1 г (0,5 моль) фенил-трет-бутилкетона в 200 мл простого эфира. Дополнительно размешивают в течение ночи при комнатной температуре, гидролизуют с помощью разбавленной соляной кислоты, отделяют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Посредством повторного растворения остатка из петролейного эфира получают 1.3-дифенил,4-лиметилпентинол- (3) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 65 - 66 С.Пример 9. З,З-Дифенил-З-имидазолил- (1) 1-пропин,Получают из 3,3-дифенилпропинола-(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 136 С (ацетонитрил),Пример 10. 3-фенил - 3 - (3-метилфенил) -3- имидазолил-(1)-пропин,Получают из 3-фенил- (3-метилфенил)пропинола- (3) и тионилбисимидазола в аце тонитриле в виде бесцветных кристалловт, пл. 83 - .85 ОС (петролейный эфир).П р и м е р 11. 3-Фенил-1 имндазолил- (1) 1бутин.430551 10 15 4045 7Получают из 3-фенилбутинола-(3) и гионилбисимидазола в ацетонитриле в виде не поддающегося дистилляции масла; по 1,5753. П р и м е р 12. 3-Фенил-метил- имидазолил-(1)1-пентин,Получают из 3-фенил-метилпентинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в качестве не поддающегося дисгилляции масла; по 1,5715. Используемый в качестве исходноГо продукта карбинол получают следующим образом,В раствор 144 г (3 моль) ацетилида натрия в 2000 мл И,г 1-диметилформамида прибавляют в течение 30 мин 148,2 г (1 моль) фенилизопропилкетона, растворенного в 300 мл И,Х-диметилформамнда, По истечении 12 час, охлаждая снаружи с помощью ледяной воды, гидролизуют при помощи 1000 мл 20%-ной серной кислоты. В гидролизат подают воду до получения общего объема 10 л и затем дважды экстрагируют с помощью 1000 мл простого эфира. Остающийся после сгущения высушенной над сульфатом натрия эфирной фазы остаток дает при дистилляции 3-фенил-метилпентинол-(3) в виде бесцветного масла; т. кип. 117 - 120 С (6 мм рт. ст.).П р и м е р 13. 1,1-Дифенил- имидазолил- (1)-октин-(2).Получают из 1,1-дифенилоктин- (2) -ола (т. кип, 160 - 165 С при 0,5 мм рт. ст.) и гионилбисимидазола в ацетонитриле согласно примеру 6 в виде вязкого масла; по 1,5755.26 П р и м е р 14. 1-(2-Эгилфенокси) -4-фенил- имидазолил- (1) 1 пенгин- (2) .Получают из 1- (2-этилфенокси) -4-фенилпентин- (2) -ола- (4) и тионилбисимидазола в ацегокитриле в виде вязкого масла; п о 1,5852.26 П ри м е р 15. 1,1-Дифенил- пирролидил- (1)1 - 1 - имидазолил-(1)1-бутик-(2),Получают из 1,1-дифенил- нирролидинил- (1)-бутик-(2)-ола; т. кип. 151 - 152 С; и тионилбиоимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 66 - 68 С.П р и м е р 16. 1,1-Дифенил-морфолино- имидазолил- (1) 1-бутин- (2),Получают из 1,1-днфенил-морфолинобутин-(2) -ола и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т, пл,63 - 64 С (простой эфир) .Требуемый в качестве исходного продукта карбинол получают следующим образом.К раствору 33,5 г (0,45 моль) пропаргилхлорида в 200 мл сухого простого эфира, размешивая, при температуре от - 20 до - 30 фС прикапывают раствор 28 г (0,44 моль) и бутиллития в 200 мл гексана, Размешивают еще в течение 10 мин при этой температуре и затем прикапывают в течение 45 мин раствор 63,7 г (0,35 моль) бензофенона в 250 мл простого эфира.ь 8После нагревания до комнатной температуры дополнительно размешивают еще в течение 2 час, при охлаждении льдом гидролизуют с 200 мл 20%-ной серной кислоты, отделяют эфирную фазу, высушивают над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. К остатку, размешивая, добавляют 180 мл (2,1 моль) морфолина. По окончании сильно экзотермической реакции смесь, размешивая, выливаюг в 1000 мл воды, кристаллы отделяют, не. сколько раз промывают водой и высушивают в вакууме, После повторной кристаллизации из ацетонитрила получают 1,1-дифенил-морфолинобугин-(2)-ол в виде бесцветных кристаллов; т. пл, 150 - 151 С,П р и м е р 17. 1,1-Дифенил- (г 1,И-диэтиламино) -1- имидазолил- (1) 1-бутин-(2) .Получают из 1,1-дифенил- (И,К-диэгиламино) -бутик-(2) -ола; т. пл. 94,5 - 95 С и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл, 83 - 84 С,Пример 18. 1-Бром-З,З-дифенил-З-имидазолил-(1)-пропин.Получают из 1-бром-З,З-дифенилпропинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бледно-желтых кристаллов; т. пл. 186,5 - 187"С,П р и м е р 19, 1-йод-З,З-дифенил-З- имидазолил-(1)1-пропин,Получают из 1-йод-З,З-дифенилпропинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 198 в 1 С (разложение),Пример 20, З,З-Дифенил - 3 - имидазо. лил- (1) 1-пропиннитрат,В раствор 25,8 г (0,1 моль) 3,3-дифенил-З. имидазолил- (1) 1-пропина (пример 9) в 100 мл хлороформа постепенно прикапывают 7 мл 95%-ной азотной кислоты, растворенной в 25 мл хлороформа. Выделившийся после разбавления с простым эфиром осадок дважды кристаллизуют из ацетонитрила. Таким образом получают 24,9 г (77,5% от теоретического) соли с т. пл. 146 - 147 С,П,р и м е р 21. З,З-Дифенил-З- имидазолил- (1) 1-пронин,5-нафталиндисульфонат.К раствору 25,8 г (0,1 моль) 3,3-дифекил-З- (имидазолил-(1) -пропина (пример 9) в 100 мл 1 н. соляной кислоты добавляют 33,2 г (0,1 моль) соли 1,5-нафталинсульфоната натрия, растворенной в 150 мл воды. Выделившийся осадок отсасывают и повторно растворяют из 800 мл эганола. Получают таким образом 29 г (72,2% от теоретического) соли с т, пл. 180 - 181 С,Предмет изобретения Способ получения 1,3,3-трехзамещенных3-азолилпропинов общей формулы 1г - 80 - А 25 30 ичающиися тем, среде инертного оря при температурах ф, МихаилицынЛ. БогдановаКорректор Е. Кашин Тираж 506Совета Министри открытийн наб., д. 4/5 ПодписСР омитета ретений Раушска, пр. Сапунова,Типографи Р - означает водород, хлор, бром,йод или алкильную группу, замешенную, в случае надобности, арильную, арилоксиалкильную, арилтиоалкильную, ариламиноалкильную, арилалкиламиноалкильную группу, алкоксиалкильную, алкилмеркаптоалкильную, алкиламиноалкильную или диалкиламиноалкильную группу, причем алкильные радикалы диалкиламиногруппы вместе с атомом азота аминогруппы могут образовывать пяги-, шестиили семичленное кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы или гетерогруппы;К - алкильная группа, замешенная,в случае надобности, циклоалкильная группа или замешенная, в случае надобности, арильная группа;Ка могут быть одинаковыми илиразличными, означают водород,Составитель дактор Л. Герасимова ТехредЗаказ 3168/7 Изд.1878 ЦНИИПИ Государственного по делам изоб Москва, Ж-З 5, 10 15 го алкильную, алкокси- или алкилмеркаптогруппу, а также электроотрицательные заместители и Ак - замещенный, в случае надобности, азотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал,отличающийся тем, что спирты общейформулы 11 где К - К имеют указанные выше значения подвергают взаимодействию с тионилбисазо лом общей формулы 111 где Аг имеет указанное выше значение, с последующим выделением целевых соединенийизвестными приемами в свободном виде илив виде солей. 2, Способ по п, 1, отл что реакцию проводят в ганического растворител от 0 до 120 С.