354655

К ПАТЕНТУ Зависимый от патента Заявлено 19.Ч.1970 ( 1439004/23-4)Приоритет 21 Х.19 б 9,Р 1925994.0, ФРГОпубликовано 09.Х.1972. Бюллетень30Дата опубликования описания 9.1.1973 07 д 49/36 ао делам и открытий Камит аобретен при Сое ДК 547.784.2(088,8) е т 1 ииистроССР Лвторы изобретени Иност Вернер Карл 1 ч ная Ре ранцыМейзер,етцгерпубликаая фирмакен Байерпублика Г анфред Племпельрмании) Карл Гейнц Бюхел Федерати И фарб Федеративостранн нф абри ная Рес аявите АГ ермапии) ИДАЗОЛИЛ П РОИ 3 ВОДНЫХЛОТЫ ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ фЕНИЛЖИРНОЙ К Кч - атом водорода, низший аО-алкил, 5-алкильный радикалотрицательные заместители;г - 1 или 2;т - целое число 0 - б;К 5 - алифатический радикал или беное кольцо, незамещенное или замещрадикалами, приведенными выше для Кили их солей, заключающийся в том, чтоветствующее галоидпроизводное жирнолоты формулы Изобретение относится к способу получения ттовых фенилимидазолилпроизводных жирной кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемые соединения обладают более высокой активностью по 5 сравнению с известными соединениями-аналотами,Способ основан на известной реакции замещения водорода иминогруппы имидазолов.Предлагается способ получения фенилимид азолилпроизводных жирной кислоты общей формулы ши тр лкил, нили эл ль ное оот- кисФ 21 тп Я - С - Я 1 В - С С -ХВ 5Х, К, К,типимею азанные зн С - (СН 115- ато гают ствую й про сноб льны да, пр ший м аглогена,реакции обменнщим производдукт выделяютодном состояниие группы К 4 содеимущественноО-алкильный или а или низ и25 ли функцкислоты; где Кь К и Ка - атом водор кильный радикал;Х - карбоксильная группа льное производное карбонов ния;На 1 подвер соответ Цел ево мами вЛлки углеро да, низ го разложения с ным имидазола. известными прие. или в виде соли, ржат 1 - 4 атома дин атом углеро-алкильный радикал (К 4) - предпочтительно 1 - 4 атома углерода, причем в понятие алкильный илинизший алкильный радикал входят радикалыкак с прямой цепью, так и разветвленные алкильные радикалы, которые при необходимости могут иметь также двойную или тройнуюсвязь,В качестве электроотрицательных заместителей (К 4) могут быть названы галогены 1.,С 1, Вг, 1, предпочтительно С 1, Вг, Р, ХО 2, СЕзи СК 2-группа, а также 50-алкил и 302-алкил,причем алкильные группы состоят из 1 - б атомов углерода, предпочтительно 1 - 4 атомовуглерода, и могут быть с прямой цепью илиразветвленными, насыщенными или ненасыщенными.Под функциональным производным карбоновой кислоты (Х) надо понимать, например,эфирную, карбонамидную и нитрильнуютруппы,Примерами кислот, необходимых для получения солей, являются галогенводородные,фосфорные, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты, и гидрокарбоновые кислоты,например уксусная, малеиновая, янтарная,фумаровая, винная, лимонная, салициловая,сорбиновая, молочная, 1,5-нафталиндисульфоновая кислоты.Процесс желательно вести в присутствиисвязывающего кислоту средства или избыткаимидазола в индифферентном полярном растворителе, например в ацетонитриле, толуоле, ксилоле хлорбензоле, циклогексане, ацетоне, диэтилкетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, при температурах приблизительно 20 - 180 С, преимущественно 50 - 100 С.П р и м е р 1. 13 г метилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты (0,05 моль, т. кип,140 С/0,1 мм рт, ст,) и 10 г имидазола в100 мл ацетонитрила в течение 18 час нагревают до кипения. После отгонки растворителяв вакууме к остатку добавляют 50 мл воды иэкстрагируют метиленхлоридом. После высушивания над сульфатом натрия растворительотгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из небольшого количества уксусного эфира. Получают метиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 150 С (с разложением).П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из13,7 г этилового эфира дифенилхлоруксуснойкислоты (0,05 моль) получают этиловый эфирдифенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл.104 С;из 14,4 г пропилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты (т. кип. 155 С/0,3 мм рт. ст.)синтезируют пропиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты с т, пл. 71 С;из 15,1 г изобутилового эфира дифенилхлоруксуоной кислоты (т. кип. 150 С/0,2 ммрт, ст.) - .изобутиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты в виде масла;из 16,0 г и-октилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты (т. кип, 195 С/0,3 мм рт, ст,) - и-октиловый эфир дифенилимидазолилуксусной кислоты в виде масла;из 19,3 г децилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты - дециловый эфир дифенил 5 имидазолилуксусной кислоты с т. пл, 48"С;из 16,8 г бензилового эфира дифенилхлоруксусной кислоты - бензиловый эфир дифенилимидазолилуксусиой кислоты в видемасла.10 В качестве второго реакционного компонента в этом примере применяют имидазол.П р и м е р 3. 5,9 г дифенилхлорацетонитрила и 5 г имидазола в 50 мл ацетонитрила втечение 18 час нагревают до кипения. Ацето 15 нитрил отгоняют в вакууме, После обработки20 мл воды реакционную массу экстрагируютметиленхлоридом. После высушивания отгоняют в вакууме растворитель. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси уксусно 20 го эфира - петролейного простого эфира. Получают дифенил имидазолилацетон итрил ст. пл. 98 С.П р и м е р 4, 13,7 г метилового эфира феи ил-и-толилхлоруксусной кислоты и 10 г25 имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение16 час нагревают до кипения. Ацетонитрилотгоняют в вакууме. Остаток после обработки50 мл воды экстрагируют метиленхлоридом.Раствор метиленхлорида упаривают в вакууЗО ме и остаток перекристаллизовывают из небольшого количества уксусного эфира. Получают метиловый эфир фенил-и-толилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 146 С.П р и м е р 5, Аналогичным образом из ме 35 тилового эфира фенил-о-толилхлоруксуснойкислоты (т. кип, 160 С/0,4 мм рт. ст.) получают метиловый эфир фенил-о-толилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 148 С.Пример 6, 14,4 г (0,05 моль) этилового40 эфира Р-хлор-р,р-дифенилпропионовой кислоты и 10 г имидазола в 100 мл ацетонитрила втечение 16 час нагревают до кипения, Растворитель упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды и экстрагируют метилен 45 хлоридом. После высушивания растворительотгоняют в вакууме. Получают этиловый эфирР-имидазолил-р,р-дифснилпропионовой кислоты в виде кристаллов с т.,пл. 75 С,П р и м е р 7, 15,45 г этилового эфира фе 50 нил - и - хлорфенилхлоруксусной кислоты(0,05 моль) и 10 г имидазола в 100 мл ацетонитрила кипятят 16 час. После отгонки растворителя к смеси добавляют 50 мл воды иэкстрагируют метиленхлоридом. После высу 55 шивания растворитель упаривают в вакууме иполучают этиловый эфир фенил-и-хлорфенилимидазолилуксусной кислоты в виде масла,которое после продолжительного времени затвердевает.бо П р и м е р 8. Аналогичным образом получают метиловый эфир фенил-хлорфенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 135 С (уксусныйэфир) и метиловый эфир фенил-о-хлорфенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 138 С65 (уксусный эфир) ./ 1" (СН 21 П15 Составитель Г. КонноваТехред Т. Курилко Корректоры: Л. Кирилловаи С, Сатагулова Редактор О. Кузнецова Заказ 4226/3 Изд.514 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по челам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пв, Сапунова, 2 П р и м е р 9. 12 г этилового эфира фенилизопропилхлоруксусной кислоты (т. кип.95 С/0,3 мм рт, ст., 0,05 моль) и 10 г имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение 18 час нагревают до кипения, После отгонки растворителя в вакууме добавляют к смеси 50 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Раствор высушивают и растворитель отгоняют в вакууме. Получают этиловый эфир фенилизопро,пилимидазолилуксусной кислоты в виде масла.Пример 10. 12,27 г амида дифенилхлоруксусной кислоты (0,05 моль) и 11,8 г имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение 18 час нагревают до кипения. После охла кдения кристаллы взмучивают в воде и промывают. После перекристаллизации из метанола получают амид дифенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл. 218 С.Пример 11. 13 г метиламида дифенилхлоруксусной кислоты (0,05 моль) и 11,5 г где Кь Кг и Кз - атом водорода или низший алкильный радикал;Х - карбоксильная группа или функциональное производное карбоновой кислоты;К 4 - атом водорода, низший алкил, низший О-алкил, 5-алкильные радикалы или электро- отрицательные заместители;а - 1 или 2; где Х, К 4, а, т и Кв имеют указанные значения;На 1 - атом галогена,подвергают реакции обменного разложения с соответствующим производным имидазола с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. имидазола в 100 мл ацетонитрила в течение 18 час нагревают до кипения. После охлажден ия кр ист аллы отсасывают, дигерир уют водой и промывают. После перекристаллизации из 5 метанола получают метиламид дифенилимидазолилуксусной кислоты с т. пл, 237 С.П р и м е р 12. 18,1 г диметиламида дифенилхлоруксусной кислоты и 15,6 г имидазола в 120 мл ацетонитрила в течение 18 час на гревают до кипения. Растворитель отгоняют ввакууме. После добавки 70 мл воды смесь экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания растворитель упаривают в вакууме и твердный остаток перекристаллизовывают из 15 метанола. Получают диметиламид дифенилимидазолплуксусной кислоты с т. пл, 202 С в виде бесцветных кристаллов. Предмет изобретения 20 1, Способ получения фенилимидазолилпроизводных жирной кислоты общей формулы пг - целое число 0 - 6;К; - алифатический радикал или бензольное кольцо, незамещенное или замещенное 35 радикалами, приведенными выше для К 4,или их солей, отличающийся тем, что соответствующее галоидпроизводное жирной кислоты формулы 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут в присутствии связывающего50 кислоту средства.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем,что процесс ведут в избытке имидазола.4. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут в индифферентном полярном55 растворителе при 20 - 180 С,