297187

ОП ИСАЙИ ЕИЗОБРЕТЕНИЯК йАТЕНТУ Союз Советских Сацизпистических РеспуСликЗависимый от патента-1. 1 л, С 070 7/28 17.1.1969 ( 1297820,23-4) Заяв Приоритет 19.1.1968 1668877 ФРГ нтет по дена ДК 54.587,51.071971, Бюллетень9описания 20,1 Х.1973 публиковано 02,1 зооретеннй н открытипри Совете МннистооСССР Дата опубликован Авторы зобретенпя Иностранцы льф Штахель, Рольф-Эберхард Ниц, Клаус Реза и Экхард Шравен Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Касселла Фарбверке Майнкур АГ Федеративная Республика Германии)и Байерле, Адо аявител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИН ласти получения найти широкое кой промышленСпособ заключается в том, что производнумарина общей формулы (П) относится к оторые могу фармацевтич(иЫ,опнй я спосоо получения но арина общей формулы ых про сн - снй -- - сне. чает ифати атиче ный о азотс модейс Ре) " таток ал аралиф ли свобо-членный ют взаи лотой общ(Яз) йф где 1 с, остат го, а или цикл обозначает связанный через атом азоток алифатического, циклоалифатическралифатического, ароматического амин5 - 6-членный азотсодержащий гетер, свободный от ацилоксигрупп;К, - низшая алкил- или арилтруппа;К, - алкоксигруппа, которая может нходиться в 5,7-,6,7-или 7,8-положниях;Кз - алкоксигруппа;т - числа 1,2 или 3. оос 0 где К и т имеют у функциональным п связывающего кис щим выделением ц ми приемами.5 Пример 1. 36, лино+гидроксипро сикумарипа раство казанные значероизводным воту средствалевого продукт иия, или ее присутствиис последуюа известныг (0,1 моль)ил)-4-метиляют в 200 мл- (у-морфо-диметок- безводного Изобретениесоединений,применение вности.Предлагаетсизводных кум где Я азота ос ческого, амина и 5- или 6 подверг ной кис связанный через атомческого, циклоалифатиского, ароматическогот гидроксильных групподержащий гетероцикл,твию с алкоксибензойормулы (П 1)2971бензола и прибавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. Затем прибавляют, перемешивая, при комнатной температуре, по каплям в течение 30 мин раствор 23 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 100 мл безводного 5 бензола и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем, продолжают перемешивать еще 5 час с обратным холодильником и отсасывают в горячем состоянии от отделившегося триэтиламингидрохлорида. 10 Фильтрат промывают водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой и сушат над раскаленным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют в вакууме при 50 С. Остаток - бесцветный кристалличе ский порошок - растирают небольшим количеством метанола и отсасывают. Перекристаллизацией из метанола получают 3-1 у-мор874 фолино-р- (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил 1- 4-метил,8-диметоксикумарин в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 163 - 165 С.Выход 42 г (75,5% от теоретического количества).Аналогично описанному в этом примере способу можно изготовить следующие основнозамещенные производные кумарина. Общая фо р мул а (1 Ч)С нь - сн - сн - сн - В. СОИъ 1П р н м е р 2. 18,5 г (0,053 моль) 3-у-днэтиламнно+гндроксипропнл) -4-метил,7- диметоксикумарнна растворяют в 100 мл безводного толуола После, добавки 5,4 г (0,0535 моль) триэтиламина прибавляют по каплям, перемешивая прн комнатной температуре, 12,2 г 0,053 моль) раствора 3,4,5-триметоксибензобо илхлорида в 50 мл безводного толуола. Вследзатем перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре н еше 5 час при 100 С После охлаждения реакционную смесь обраоа тывают, как описано в примере 1. Получают б 5 таким образом 3-у-диэтиламино-Д-(3,4,5-триметоксибензокси) в ,пропил 1-4-метил,7 -диметоксикумарин, т. пл, 165 - 167 С. Выход 27 г (88% теоретического количества).Аналогичным образом, как описано в примерах 1 и 2, можно получить следующие соединения. Общая формула (Ъ) ф1сП р.и м е р 3. 48,5 г (0,1 моль) 3-у-М-метил- Х-(3,4- диметоксифенилизопропил) - амина- ргидроксипропил 1-4-метил,8- диметоксикумарина растворяют в 300 мл безводного бензола и затем прибавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. Вслед затем прибавляют по каплям, перемешивая в течение 1 час при комнатной температуре 23 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида, растворенных в 100 мл безродного бензола. Затем перемешивают в течение 5 час с обратным холодильником и отсасывают в течение 5 час с обратным холодильником и отсасывают в горячем состоянии от отделившегося триэтиламингидрохлорида. За тем обрабатывают согласно примеру 1. Получают гидрохлорид 3- уЧ-метил-Х- (3,4-диметоксифенилизопропил) -амино-Д- 3,4,5- триметоксибензоксипропил -4-метил,8- диметоксикумарина в виде бесцветных кристаллов, 65 т. пл. 125 С,297187 12 Из названных исходных продуктов можнополучить следующие соединения по описапному в примере 3 способу. Общая формула (Ъ 1) сн сн онную смесь до кипения и перемешивают в течение 5 час с обратным холодильником. По сле охлаждения отсасывают от отделившегосятриэтиламингидрохлорида и сгущают фильтрат в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяют в уксусном эфире. Для дальнейшей очистки промывают раствор укь 0 сусного эфира водой, 10% -ным безводнымраствором бикарбоната натрия и еще раз водой, После сушки над безводным сульфатом натрия раствор уксусного эфира сгущают в вакууме и полученный маслянистый остаток 55 размешивают абсолютным простым эфиром.Получают таким образом 3-(у-И-метил-К-бензиламино-Р- (3,4,5- триметоксибензокси) - пропил).4-метил,8-диметоксикумарин в виде бесцветных иголок, т, пл. 118 - 120 С.60 Выход 25 г (64,6% теоретического количества).25 г (0,0423 моль) 3- у-Х-метил-К-бензиламино.Д- (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил 1-4-метил,8-диметоксикумарина растворяют в 65 150 мл алкоголя и гидрируют после добавки л р и м е р 4. Обща 2- сН-СН - К 1 55 моль) 3-у-М-бензил- ) -4-метил,8- диметобезводного бензола имоль) триэтиламина. аплям при комнатной ивания, раствор 23 г токсибензоилхлорида в ла и продолжают пение 2 час при комнат-разогревают реакци-. Растворяют 26 г (0,06 амино-р-гидроксипропил ксикумарина в 200 мл прибавляют 10,1 г (0,1 Затем прибавляют по к температуре перемеш (0,1 моль) 3, 4, 5-триме 80 мл безводного бензо ремешивать еще в тече ной температуре, Зате 11Выход 56 г (78% от теоретического количества).5,7 ОСН Д 13эквивале ггного количества соляной кислоты с 3 г 5-ного палладия, осажденного на угле при 40 С и 2 ат водорода. Примерно через 2 час гидрирование заканчивается, Отфильтровывают в горячем состоянии от катализатора, фильтрат сгущают в вакууме. Остаток размешивают затем с абсолютным простым эфиром. 11 осле некоторого времени выкристаллизовывается 3-у-метиламино+(3,4,5-триметоксибензокси) -пропил 1.4-метил,8- диметоксикумарин-гидрохлорид в виде бесцветных иголок с т, пл. 166 - 169 С.Выход 19 г (83,7% теоретического количества).П р и м е р 5. 28 г (О 058 моль) 3-(у-И-бензилоксикарбонил-М-и-бутиламино-Р- гидроксипропил) -4-метил,8-диметоксикумарина суспендируют в 200 мл безводного толуола и прибавляют 9 г (0,09 моль) триэтиламина. Затем прибавляют по каплям, перемешивая при комнатной температуре, раствор 0,8 г (0,09 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 80 мл безводного толуола. Затем размешивают в течение 12 час при 100 С и промывают после охлаждения 107 о-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Слой толуола отделяют, сушат над безводным поташом и затем сгущают в вакууме. Маслянистый остаток размешивают при нагревании с абс. простым эфиром и отфильтровывают от небольших количеств нерастворимых частиц. Оставляют стоять некоторое время и после чего выкристаллизовывается 3-1 у-М-бензилоксикарбонил-И-и-бутиламино+ (3,4,5- триметоксибензокси) -пропил 1-4-метил,8-диметоксикумарин в виде бесцветных иголок с т. пл, 98 - 102 С.Выход 28 г (71,2% теоретического количества).28 г (0,0414 моль) 3-(у-Х-бензилоксикарбонил-К-и-бутиламино+ (3,4,5- триметоксибензокси)-пропил 1-4-метил,8- диметоксикумарина прибавляют, перемешивая при комнатной температуре, к 80 г насыщенной бромистым водородом ледяной уксусной кислоте. После того как вещество растворилось при образовании углекислого газа, перемешивают еще 1 час при комнатной температуре, Вслед затем прозрачный реакционный раствор разбавляют 5-кратным количеством абс. простого эфира. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 дПосле некоторого времени отделяют гидробромид 3-(у-и-бутиламино+ (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил-метил,8- диметоксикумарина в виде кристаллического порошка с т. пл.90 С,Выход 23 г (89% теоретического количества).П р и м е р 6. 38,75 г (0,1 моль) 3-(у-Х-метил-К- - гидроксиэтиламино р - пидроксипропил) -4-метил,8- диметоксикумарингидрохлорида растворяют в 200 мл безводного хлороформа и прибавляют 30,3 г (0,3 моль) триэтиламина. В прозрачный раствор прибавляют по каплям при комнатной температуре при перемешивании раствор 46 г (0,2 моль) 3,4,5- триметоксибензоилхлорида в 150 мл безводного хлороформа в течение 1 час. После завершения экзотермической реакции продолжают перемешивать еще 2 час при 40 - 50 С, Полученный реакционный раствор сначала промывают несколько раз водой, затем 10 оо -ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Затем отгоняют растворитель в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса при 40 С и остаток - светло-желтое масло растворяют с целью дальнейшей очистки в разбавленной водной соляной кислоте. Этот раствор экстрагируют с простым эфиром и фильтруют до прозрачного состояния. Добавкой поташа до достижения щелочной реакции (рН 9) отделяют желаемый сложный диэфир в виде бесцветного масла. Экстрагируют сложным уксусным эфиром, раствор сложного уксусного эфира промывают несколько раз водой и его сушат над раскаленным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при 40 С в вакууме и остаток - бесцветное масло - растворяют в безводном простом эфире, Добавкой эфирной соляной кислоты до кислой реакции конго получают гидрохлорид 3-у-М-метил-Щ- (3,4,5-триметоксибензокси) - этиламино-р- (3,4, 5-триметоксибензокси) -пропил 1- 4- метил,8- диметоксикумарина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 118 С,Выход 63 г (81 О 7 О, теоретического количества),Аналогичным образом, как описано в примере 6, можно получить следующие соответствующие общей формуле (71 П) производные(Н 2) зота ого, или ный ахо- ожева). О) где Ки гпим 45 функциональнь связывающего щим выделени ми приемами.ют указанные значения, или ее м производным в присутствии кислоту средства с последуюм целевого продукта известныдмет изобретения Составитель Л. МалышеваКорректор О. Тюрина Техред Л, Куклин Заказ 2437/1 И ад. Мо 432 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 ипография, пр. Сапунова, 2 15При мер 7. 47,8 г (0,1 моль) 3(-у-ф(этоксикарбонилокси) -этил -,пиперазино 11+ гидроксипропил) -4-метил,8- диметоксикумарина и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. Затем прибавляют по каплям при комнатной температуре, перемешивая, раствор 23 г (0,1 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 100 мл безводного хлороформа .в течение 1 час. После завершения экзотермической реакции продолжают перемешивать еще 2 час при 40 - 50 С и перерабатывают, как указано выше. Получают 3-(у- Р-(этоксикарбонилокси) -этил) -пипер азино 1+(3,4,5- триметоксибензокси)- пропил)-4-метил,8-диметоксикумарин в виде кристаллов с т. пл, 88 - 90 С. Выход 55 г (82% теоретического количества).67,2 г (0,1 моль) 3(у-Р-(этоксикарбонилокси) -этил 1-пиперазино 11- Р - (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил) -метил,8- диметоксикумарина размешивают в течение 4 час при 70 - 80 С в 100 мл 10/,-ной водной соляной кислоты. После охлаждения прозрачный раствор доводят с помощью поташа до щелочной реакции и отделившееся бесцветное масло экстрагируют сложным уксусным эфиром. После сушки над раскаленным сульфатом натрия сгущают при 40 С в вакууме и остаток - бесцветное масло растворяют в безводном простом эфире. Добавкой эфирной соляной кислоты до наступления кислой реакции конго получают дигидрохлорид 3-,у-(р-гидроксиэтил) -пипер азино 1+ (3,4,5-триметоксибензокси) -пропил-метил,8- диметоксикумарина в виде бесцветных кристаллов с т. пл.155 С.Выход 45 г (67/, теоретического количестпособ получения производных кумаринаей формулы (1) к 3 )тп где К обозначает связанный через атом а остаток алифатического, циклоалифатическ аралифатического, ароматического амина, свободный от ацилоксигрупп 5-или 6-член азотсодержащий гетероцикл, 20 К, - низшая алкил- или арилгруппа; Йз - алкоксигруппа, которая может н диться в 5,7-, 6,7- или 7,8-пол ниях; Кз - алкоксигруппа;и - числа 1, 2 или 3, отличающийся тем, что производные кума общей формулы (11) в.1Зо Ж 2)2сСН, - СН - СН 2 - Ко ООгде К обозначает связанный через атом азотостаток алифатического, циклоалифатическогаралифатического, ароматического амина илсвободный от гидроксильных групп 5- иличленный азотсодержащий гетероцикл, подвегают взаимодействию с алкоксибензойной кслотой общей формулы (111)40ноосОц)