Способ получения n-l, l, l-3ameuiehhbix метилазолов

ц 422 БО ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик1) Зависимый от патента 22) Заявлено 16.02.71 (21) 1620224/23-4 32) Приоритет 26.02.70 (31) Р 2009020.4 33) ФРГОпубликовано 30.03.74. Бюллетень12 Государственный комитет Совета Министров СССР ДК 547,7.781,1 791.107 (088,8) елам изобретений ,и открытий ата опубликования описания 72) Авторы изобретения Иностранцы Вильфрид Драбер и Эрик Регел(ФРГ) Иностранная фирма Байер АГметил,2-оксазолил-(3) или 2пиридинил, 4-пиридинил;А и В вместе означают циклиформулы 11 способу лазолов, ктивным в каченовомуых метически иридинил, 3 пю систем именеов. 5 чения Х,1,1-зай формулы 1 1Л - С:,-11-Г,Е"С - х т - (СН)2 - , - Соторый может бытьлом, метилтиогруппкоксикарбонил, согруппе 1 - 2 атомпглалкил, имеющийгой группе от 1 доН-группа,Н-группа;том водоро где г означае 5, Р-фенил, к логеном, мети метилом, ал алкоксильной алкоксикарбо ной и алкиль лерода,Н=СН - , О, замещен гаой, трифтордержащий в а углерода, в алкоксиль атомов уг 15ный или разветвмов углерода отнт-ил, фенил,или многократноеном, алкилом с 201 до 4, алкокситомами углерода,тилом, окси-, феонилом , карбокциано-, нитро-, 25ой;т быть замещенлом, метилтио-,илоксигруппой, а-тиенил, 1-метилоксазолил- (5), 5 где А означает неразветвлен ленный алкил с числом ато 1 до 5, циклопропил, адама нафтил, которые отнократно могут быть замещены галог числом атомов углерода от группой с одним или двумя а метилтиогруппой, трифтор ме нилоксигруп пой, метилсульф силом, метоксикарбонилом, амино- и диметиламиногруппВ - фенил, который може галогеном, метилом, метокси диметиламино-, нитро-, фен так же означает 2-фурил, 2 имидазолил- (2), З-метил,2 Е - атом азота, - С 6 - атом азота, - С М - мстил, фенил, а пг - 1, 2,аключающийся в тон цсй формулы 111 гто тионилазолид ооИзобретение относится к получения К,1,1-замещенн которые обладают биолог действием и могут найти пр стве лекарственных препаратОписывается способ полу мещенных метилазолов общ 51) М, Ел. С 07 сЕ 49/36 С 07 Й 55/06510 15 го г 5 П р и м е р 4. Циклопропилдифепилимидазол-ил метая.22,4 г (0,1 моль) циклопропилдифенилкарбинола разбавляют раствором из 0,15 моль свежеполученного тионилдиимидазола в 200 мл абсолютного ацетонитрила и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником. Затем сгущают, поглощают остаток метиленхлоридом многократно извлекают встряхиванием с водой, высушивают органическую фазу сульфаам натрия и сгущают раствор меиленхлорида. Остаток растирают с эфиром и кристаллизируют. Получают таким образом 19,4 г (71% теоретического) циклопропилдифенилимидазол-илметана с т. пл, 107 -109 С.П р и м е р 5. Фенил-нитрофенил-пиридилимидазол-илметан.Из 32,5 г (0,48 моль) имидазола, 14,3 г (О,2 моль) тионилхлорида в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре - 5 С приготовляют раствор 0,12 моль тионилдиимидазола, отсасывают выпавший .имидазолгидрохлорид и добавляют в фильтрат 30,6 г (0,1 моль) фенил-нитрофенил-пиридилкарбипола. Образовавшийся раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 - 4 час, сгущают, разбавляют остаток водой и отсасывают, Получают 35,1 г (98% от теоретического) фспил-нитрофенил-пиридилимидазол-илметана с т. пл. 145 - 150 С.Перекристаллизация из ацетонитрила дает 30,8 г чистого продукта с т. пл, 166 С.Лналогичным образом могут быть получены соединения, приведенные ниже,Соединение Точкаплавления, С1-(Трифенилметил) - 2-метилимидазол 225 где Е, Сл, М и и имеют вышеприведенные значения подвергают взаимодействию с карбиолом оощей формулы 1 Ч где Л, В и Б имеют вышеприведенные значения,с последующим выделением целевого продукта известным способом,Тионилазолиды общей формулы 1 П оченьчувствительны к влаге, поэтому их целесообразно пс выделять, а сразу использовать дляреакции с карбинолами общей формулы 1.В качестве разоавптеля могут быть применены хорошо высушенные, инертпые для реакции органические растворители, Подходящими являются, например, алифатические илиароматические углеводороды, имеющие температуру кипения приблизительно 60 в 1 С,например петролейный эфир, бен, толуол,а также нитрилы, например ацетонитрил, низшис алифатическис кетоны, например ацетон,и диалкилэфир, например диэтилэфир. Такжемогут быть использованы нитрометан, диметилформамид и тетрагидрофуран. Особеннопредпочтительным растворителем являетсяацетонитрил. Температура реакции можетбыть варьирована в пределах от - 20 до+150 С, лучше всего от 0 до 80 С, особенноот 0 до 50 С.При проведении процесса предлагаемымспособом исходные материалы применяютпредпочтительно в молярных соотношениях1:1. Последовательность введения реакционных компонентов не играет никакой роли дляпроведения реакции.Продолжительность реакции составляетприблизительно от 3 до 25 час, Продукт реакции выпадает - в зависимости от выборарастворителя - после закончившейся реакции,и может быть выделен обычными методами,П р и м е р 1. Х,1,1-трифенилметил,2,4 триазол.27,6 г (0,4 моль) 1,2,4-триазола суспендируют в 300 мл ацетонитрила и каплями добавляют 11,9 г (0,1 моль) тионилхлорида,выделившийся триазолгидрохлорид удаляютфильтрованием, Фильтрат разбавляют раствором из 25 г (0,1 моль) тритилкарбинола в200 мл ацетонитрила, и реакционную смесьнагревают с обратным холодильником, Введением в воду охлажденного до 20 С раствораполучают 28,7 г (92% от теоретического) Х 1,1,1-трифенилметил,2,4-триазола с т. пл.208 в 2 С.П р и м е р 2. К- (1- (2-М-метилийидазолил 1- (2"-метилфенил) -1-фенил)-метилимидазол,27,2 г (0,4 моль) имидазола растворяютв 300 мл ацетонитрила и каплями добавляют11,9 г (0,1 моль) тиопилхлорида, выделившийся имидазолгидрохлорид удаляют фильтрованием. Фильтрат разбавляют раствором 30 35 40 45 50 55 60 из 1-(2-Х-мстилимидазол)-1 - (2" - мстилфенил)-оензилового спирта в 300 мл ацетонитрила, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до окончания выделения 50. Посредством сгущения раствора приблизительно до 1/10 первоначального объема получают 15,2 г (50% от теоретического). М- (2-Х-метилимидазолил) - 1- (2 - метилфенил) -1-фенил 1-метилимидазола с т. пл.186 С,П р и м е р 3, Фенил-изопропилфенил-пиридилимидазол-метан.15,0 г (0,05 моль) фенил-изопропилфенил-пиридил-карбинола (т, пл. 128 С) разбавляют раствором из 0,06 моль тионилдиимидазола в 100 мл ацетонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Затем сгущают, поглощают остаток метилхлоридом, встряхивают многократно с водой, высушивают органическую фазу и сгущают раствор метиленхлорида. Остаток кристаллизуют после растирания с эфиром. Получают таким образом 14,5 г (82% от теоретического) фенил-изопропилфенил - 2 - пиридилимидазол-илметана с т. пл. 162 - 165 С.(п 1- (3 - Карооксцфецлдцфеццлметцл) -цмцдазол 1- (4 - Карооксцфснцлдцфенцлметцл) -им 11 дазол 1- (Бцс - 4 - метоксифсццлкароомстоксцмстцл) -цмидазол1 - (Дифснилкароометоксцметил) -цмцдазо.ч3- (3-Феццл- кароэтокси) -пецт-илцмидазол 1 - (2 - Тцсццлдцфенцлметцч)-имц гзоч1- Дифецпл - 3 - (5-метил) - цзоксазолцлмстцл 1-цмидазол1-Дцфенил - 2 - (1-метцл 1) - цмцдазолцлмстил 1-имцдазол Ацалогц 101 ым ооразом получают соединения общей формулыТочка гглавлеяая, С 222 в 2 203 в 2 217 в 2 145 в 1 157 в 1 136 в 1 162 в 1 145 в 1100 2-Пиридил 3-Пиридил 4-ПиридплТо же фенпл То же дг-Топил трет-Бутил 87 4-Фторфенил 4-Хлорфенил 4-Бромфенпл 4-фторфени л 2-Хлор ф ен цд 1-Метплпмидазол-ил1-Метилимидазод-ил4- Цп анф еи и д 1-НафтплТо же 178 2-Пиридил 2-Пирпдил 3-Метилнзоксазол-ил2-Метнлфенцл 138 186 Далее по способ) согласно изо 011 етеии 1 о по л) гагот 1-замещенные изтидазолы общей форглуя Ы 4-фторфеннд4-Хдорфенидфенил2-фторфенилфенилТо же 116 110 170 100 154 240 179 220 Масл 4-Метоксифенил2-Гидроксифенил4-Гидроксифенил4-Метилсульфони.Пент- гл иЭтокспкарбоилметилЭтокспкарбоилыетплЭтоксикарбоиил ФенилФенил2-ПирндилТо же Масл зопропил Масло 188 в 1 120 138 - 140 130 94 - 96Точка пл ченин г 15 - 152 Н 4 - Р 4 - С 1 4 - Вг 4 - ЯС 3-Пиридил 3-Пириднл 2-Пнридил 4-ПиридилТо же 116 - 118 172 в 1 193 в 1 72 - 75 130 ПО - 112СН СН СН СН СН 3 - С 2 - С 1 Н 4 - С 1 4 - Р- (СНг)г -- 1 СНг)г - СН,), - О -- Я - СН=СН СН:СН СН=СН СН=СН СН=СН СН=СН СНг СН, СНг СН, СНг - СНг 97 66 25 придпло же СН СН СН СН СН 123 125 137 в 1 144 в 1 162 в 1 118 в 1 108 в 1162 123 - 125 163 в 1 139 - 141 Н4 - Р4 - С2 - С 13 - СР,3 - С3 - СР 34 - ЯСЙ,НН2 - СН,45 СН СН СН СН - 1 ч - М СН 4-Пиридил То жети гггреяг-Бутил треаг-Бутил гггреггг-БутилТо же л-Хлорфенил -фторфенил г-Хлорфенил фенил рсдмст изобретсния 1. Способ получения М,1,1-за мещсннстилазолов общей формуль 1 и-Хлорфгг-Метиленили-Толил нпг геркап