Способ получения производных бутирофенона

404242 О П И ИЗО Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик нсимыи от Кл С 070 2912 С 07 с 49/76 явлено 23.Х итет 2 1 б 29/7 осударственный комитетСоввта Министров СССРпо делам изобретенийн открытий ДК 547.821,2.07(08 Опубликов та опу Авторыизобрете Иностранцы у Накао, Кикуо Сасад и Сигенари КатаямаХисао Ямамото, Ма а, Исаму Маруяма Заявитель Иностранная фирма омо Кемикал КомпаниД С СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БУТИРОФЕНОН К, - атом водорода,лидино, морфолино,киламино, бензиламимещается фенильна я ридино, пиренил, С, - Сещается илтформулы или пип фурил, т но, неза группа- Ъорода или С 1 -войная связь; С 1 - С 4 алкиль где Йб - атом воная группа, К 7 и Клоида, С 1 - С 4 алкгруппа;Х - водород илиалкил, С, - С 4 алконая группа;- оди том в рная или орода ил алкильатом га- алкоксиЯ 2- водород и К, - группа;йе - алкил, ствует парную ил или ил С 1 - С 4 и присутчает одирода или гидрокС 4 алкоксигруппагда, когда А озн том в или С 1 олькосвязь; атом галоида, или С - Скси или трифторметильИзобретение относится к улучшенному способу получения производных бутирофенона, которые применяются в медицине.Известен способ получения производных бутирофенона, заключающийся в том, что соответствующий ароилалкилгалогенид подвергают взаимодействию с 4-арилпиперидин-олом в среде инертного растворителя.Однако этот способ требует большой затраты времени, выход целевого продукта составляет только примерно 50%, чистота целевого продукта также низкая вследствие побочных реакций, кроме того, необходима очистка продукта реакции.Предлагается способ получения производных бутирофенона общей формулы (1) 10где К 4 и К 5 водород или атом галоида, илС, - С 4 алкил, С 1 - С 4 алкокси, или трифторметильная группа, или группа формулы1 О 15 20 25 П р и м е р 1. Смесь 2 г 1- (и-фторфенил) -4- пиперидино-бутанола, освобожденного от хлоргидрата, 20 мл бензола и 4 г тщательно измельченного порошка двуокиси марганца перемешивают в течение 8 час при комнатной температуре. После фильтрации осадок промывают 20 мл бензола. Бензольные смывки и фильтрат объединяют и концентрируют под пониженным давлением, получая маслянистый у-пиперидино-и-фторбутирофенон (вес.2 г; спектр ИК-поглощенияС=0,1678 см - . Этот продукт растворяют в 20 мл эфира, куда затем вводят газообразный хлористый водород до насыщения. Образовавшийся осадок пер екристаллизовывают из этанол - эфира, давая хлоргидрат, плавящийся при 180 в 1 С.П р и м е р ы 2 - 10. Таким же образом, как и в примере 1, получают соединения формулы или их кислых аддитивных солей, который заключается в том, что фенилбутанольное производное общей формулы (11) ХАСН-СНСНН р-Н )Н. ф где А, К, - й, и Х имеют указанные значения,подвергают реакции с окисляющим агентом.В описываемом способе могут использоваться различные окисляющие агенты, например двуокись марганца, хромовая кислота, хроматы, кислород, озон, диметилсульфоксид, перманганат калия, окись осмия и органические пер-кислоты. Может также использоваться окисление по Оппенауэру и фотоокисление, Реакция обычно выполняется в воде или органическом растворителе при 0 - 40 С, но могут использоваться более низкие и более высокие температуры. Примеры органических растворителей, используемых в окислении, включают петролейный эфир, эфир, хлороформ, четыреххлористый углерод, бензол, уксусную кислоту, ацетон, пиридин и этилацетат.В том случае, когда Кг в формуле (П) является гидроксильной группой, в молекуле фенилбутального производного содержится две гидроксильные группы, Когда такое соединение подвергают окислению по описываемому способу, одна гидроксильная группа селективно окисляется в карбонильную группу, тогда как другая, т. е. гидроксил, представленный К, остается целым, Такое селективное окисление является совершенно необычной характерной реакцией.Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли известным способом. Выходы целевых продуктов высокие. зо З 5 40 45 50 55 60 65/ КгХг г гС-СН,- СН, - СН,-1 ЧНС 1ВоВ,приведенные в табл. 1.П р и м е р 11. К раствору 4 г 1- (и-фторфенил) -4-4- (и - хлорфенил) -4 - оксипиперидино 1- 1-бутанола в 100 мл хлороформа добавляют 10 г двуокиси марганца (порошок тонкого помола). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 час. Реакционный продукт фильтруют и фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона, давая у- (и-хлорфенил) -4- оксипиперидино-и-фторбутирофенон с т. пл, 150 в 1 С.П р и м е р ы 12 - 16. Таким же образом, как в примере 11, получают соединения формулы/ ВХ 11С- СНг- СНг-Сн -хЪгВоприведенные в табл. 2.П р и м е р 17. 1 г трехокиси хрома добавляют при перемешивании к 40 мл пиридина, охлажденного до 0 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем вновь охлаждают до 0 С. В смесь добавляют 1,1 г 1- (и-фторфенил) -4-окси- (и - метилфенил) - пиперидино - 1 - бутанола и смесь перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь переливают в 300 мл холодной воды для отделения маслянистого вещества.Его экстр агир уют этилацетатом и этилацетатный слой промывают 4 раза, каждый раз 60 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха под пониженным давлением. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона, получая 7- (4-окси-и - метилфенилпиперидино) -и-фторбутирфенон с т. пл. 119 - 120 С.П р и м е р 18, К перемешанной смеси 4 г 1- (и-фторфенил) -4-4- (2-оксо- бензимидазолинил) -пиперидино 1-1-бутанола и 100 мл ацетона прикапывают хромовую кислоту в виде раствора (получена из 2 г хромового ангидрида, 5 мл воды и 2 мл серной кислоты) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, выливают в 600 мл холодной воды и подщелачивают добавлением 10-ного раствора гидроокиси натрия. Основное отделенное вещество экстрагируют дважды, каждый раз 100 мл хлороформа и объединенные экстракты промывают водой и упаривают досуха. Перекристаллизацией твердого осадка из водного ацетона получают у- (2-оксо-бензимидазолинил) пиперидино) - и - фторбутирофенон с т.пл, 171 - 172 С.Номерпримера 200 в 2 л-С 1 177 в 1 л-СР,208 в 2 п-Р с-С,Н,307 в 3 л-Р 312 в 3 л-Р 270 в 2 СН 3 167 в 1 ОС,Н,169 в 1 ОСН,Н 11 - П 1,268 в 2 10 л-Р Н П р и м е р 19, К перемешанному раствору 2,0 г 1- (п-фторфенил) -4-4- (2-оксо- бензимидазолинил)- 1,2,3,6- - тетрагидро-пиридил- бутанола в 60 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют по частям 3,2 г двуокиси марганца в виде порошка тонкого помола, После завершения добавления смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и осадок отфильтровывают, Фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и осадок перекристаллизовывают из диокса на, содержащего воду, получая у- (2-оксо- бензимидазолинил)- 1,2,3,6-тетрагидро-пкридил 1 - фторбутирофенон с т. пл, 146 - 147,5 С. П р и м е р 20. К раствору 2,0 г 1-п-фторфенил- (4-фенил,2,3,6 - тетрагидро - 1-пиридил)-1-бутанола в 30 мл бензола добавляют 7 г двуокиси марганца в виде тонко измель ченного порошка. Смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение 6 час и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и осадок перекристаллизовывают из водного эта пола, по лучая у- (4-фенил - 1,2,3,6 - тетрагидро - 1-пиридил)-и-фторбутирофенон с т. пл. 123 - 124 С, который обрабатывают метанольным хлористым водородом для получения хлоргидрата с т, пл. 187 - 188 С.65Заказ 1374/7 И,д о 2 п 5 Тирак 523 Подписное ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская паб., д, 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 П р и м е р ы 22 - 31. Так же, как в примере 21, получают бутирофеноновые производные формулы 1. Способ получения производных бутирофенона общей формулы где А - одинарная или двойная связь;Ет - атом водорода или С, - С 4 алкильная группа;Я - присутствует только в том случае, когда А означает одинарную связь, и означает атом водорода или гидроксил С - С. алкил, или С, - С 4 алкоксигруппу;Кз - атом водорода, или пиперидино, пирролидино, морфолино, фурил, тионил, С, - С, алкиламино, бензиламино, незамещенная или замешенная фенильная группа формулы где К 4 и Й 5 - водород или атом галоида, или С - С 4 алкил, С 1 - С 4 алкокси, или трифторметильная группа или группа формулы где Кв -- атом водорода или С, - С, алкильная группа; 20 25 Зо 35 40 45 50 10Кт и Кз - водород или атом галоида, С 1 - С 4 алкил или С, - С алкоксигруппа;Х - водород или атом галоида, или С, - С 4 алкил, С, - С алкокси или трифторметильная грчппа,или их кислых аддитивных солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и чистоты целевого продукта, фенильутанольное производное общей формулы ХяСН- Еа,СН 2 СН 2 - ЮВ где А, К, - Кз и Х имею.,казанные значения,подвергают реакции с окисляющим агентомс последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоокисляю:цим агентом является двуокись магния, хромовая кислота, хроматы, кислород,озон, диметилсульфоксид, перманганат калия,окись осмия или органические пер-кислоты.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтореакцию проводят в воде или органическомрастворителе.4. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтореакцию проводят при 0 - 40 С.Приоритет от 27.Х.1969 г. заявка86175,69(Япония) по признаку: А - одинарная илидвойная связь;1 гл - атом водорода или С, - С 4 алкильнаягруппа:К 2 - водород, низший алкил, низшийалкокси;Кз - водород, пиперидино, пирролидино,морфолипо, фурил, тиенил, низший алкиламино, бензиламино, оксобензимидазолинил, замещенный фенилХ - водород, атом галоида, низшийалкокси, трифторметил,Приоритет от 09.11,1972 г. заявка1162970(Япония) по признаку:Кз - незамещенный или замещенный фенил.