Способ получения трицикличёских енаминов1

4 ООО 88 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К Д А ТЕНТУ ависимый от патентааявлено 04.Х,1968 ( 1273853/23-4) Ч К С 07 д 900С О/(1 41,08 С 07 д 67, 00 юритет 06.Х.1967,64540 понпя Гасударственный комитет Совета Министров СССР па делам изобретений и открытийОпубликовано ОЗ.Х,1973. БюллетеньУДК 547,891.1(088.8) 547.891.2 (088.8) бликования описания 11.111.197 Авторыизобретени Иностранц куо Уеда, Йисинари Сато и Сизуо Маено инори Умио, И витель ирмакал Ко, Лт СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ЕНАМИ Х где А, Х 1, Хг и Хвия, подвергают взием формулы имеют указанные знач модействию с соедин ладают изиологическо 54 г цибензо 0 Ц 0 г 1-мстнлпнпера сремсшивают в ат Предлагается способ получения новых сое динений - трициклических енаминов фор- мулы где А - окси-, тио- или низшая алкилиминогруппа или этилиден, один из заместителей Х и Х 2 - атом водорода, а другой - атом водорода или галогена, низшая алкильная, ал. кокси- или алкилтиогруппа, низший алкансульфонил, моно- или ди- (низший алкил)- сульфамоил, трифторметил, низшая алканоиламиногруппа, питро- или аминогруппа;Хз - атом водорода, низший алкил или фенил-(низший) алкил;И, - 5 - 7-членная циклическая аминогруппа,или их солей.Эти соединения об фактивностью.Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения енаминов взаимодействием кетонов с аминами.Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы где М, имеет указанные значения;Х 4 - атом водорода, щелочнон металл илнмагнийгалогенид,5 и выделяют целевой продукт илп переводятего в соль обычными прнемами.Реакцшо желательно вести в присутствииконденсирующсго реагента, такого как кислота Льюиса, например хлоридов титана, алю 0 миния, железа, бора, олова, цинка, циркония,мышьяка или сурьмы, в растворителе, например в бензоле, толуоле, ксилоле или гсксанс.Если соединение Х, - Х., является жидкостью,то оно одновременно может быть использова.но в качестве растворителя. Реакцию осуществляют при комнатной температуре или при на.греванпп,Пример 1. Раствор 4тиепинО-(11 Н) - она и 6,0 зина в 80 мл и- гексана п3мосфере азота при охлаждении, к нему добав. ляют в течение 40 мин раствор 1,9 г четырех- хлористого титана в 50 мл н-гексана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и нагревают с обратным холодильником 48 час. Затем реакционную массу фильтруют, осадок промывают н-гексаном, фильтрат и раствор после промывки соединяют и выпаривают, Остаток хроматографируют на окиси алюминия и элюируют бензолом. Элюат упаривают и получают 3,6 г 10-(4-метил-пиперазинил)дибензоЬ,Цтиепина, т. пл. оксалата 233 С (разложение); т. пл. малеата 221 С (разложение). П р и м е р 2, Раствор 3,8 г четыреххлористого итана в 50 мл безводного бепзола по каплям добавляют при перемешивании и охлаждении к раствору 9,1 г дибензоЬ,Цтиепин- (11 Н) -она и 12,2 г 1-метилпиперазина в 200 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и нагревают с обратным холодильником 15 час, затем реакционную массу фильтруют, осадок промывают бензолом, фильтрат и раствор после промывки соединяют и упаривают. Оставшееся маслянистое вещество оставляют на ночь, затвердевший продукт перекристаллизовывают из этапола и получают 8,5 г 10- (4-метил-пиперазинил) ди- бензоЬ,Цтиепина, т. пл. 109 в 1 С; т. пл. оксалата 233 С (разложение).П р и м е р 3. Раствор 200 мг четыреххлористого титана в 5 мл безводного бензола по каплям добавляют в течение 40 мин в атмосфере газообразного азота при перемешиванин к охлаждаемому раствору 500 мг 8-метилдибензо Ь,Ц тиепин- (1 Н) -она и 1,0 г 1-метилпиперазина в 10 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают при такой же температуре некоторое время и нагревают с обратным холодильником 20 час. Затем реакционную массу охлаждают, фильтруют, фильтрат сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на окиси алюминия и элюируют бен. эолом, а затем этанолом. Этаноловый элюат унаривают и получают 400 мг 8-метил-(4- метил - 1-ни пер азин ил) дибензо Ь, Ц тиепина, г. пл. малеата 227 С (разложение). П р и м е р 4. К охлаждаемому раствору 4,5 г дибензо Ь,Ц тиепин- (11 Н) -она в 100 мл бензола добавляют раствор 1,9 г четырех- хлористого титана в 19 мл бензола. После добавления 6,1 г 1-метилпиперазина полученную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре н нагревают с обратным холодильником 5 час. После охлаждения смесь фильтруют, осадок промывают бензолом, фильтрат и раствор от промывки соединяют и упаривают. Получают 1 О-(4-метил-пиперазинил)дибензоЬ,Цтиепин, т. пл. осалата 233 С (разложение) .П р и м е р 5, К смеси 6,1 г 1-метилпиперазина и 1,9 г хлористого титана в 100 мл бензола 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 по каплям добавляют 4,5 г дибензоЬ,Цтиепин-(11 Н) -она в 20 мл бепзола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и нагревают с обратным холодильником 15 час. Реакционную массу фильтруют, осадок промывают бензолом, фильтрат и раствор от промывки соединяют и выпаривают. Получают 10-(4-мстил - 1-пиперазинил)дибензоЬ,Ц- тиепин, т, пл. малеата 221 С,П р и м е р 6. Раствор 0,57 г треххлористой сурьмы в 15 мл безводного бензола по каплям при перемешивании добавляют к раствору 1,13 г дибензо Ь,Ц тиепин. (11 Н) -она и 4,5 г 1-метилпиперазина в 50 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 час и нагревают с обратным холодильником 6,5 час при перемешивании. Осадок отделяют фильтрованием, фильтрат промывают водой и выпаривают. Остаток растворяют в этаноле и обрабатывают малеиновой кислотой, Осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Получают малеат 10- (4-метил-пиперазинил)дибензоЬ,Цтиепина, т. пл, 218 в 2 С (разложение) .П р и и е р 7, К охлаждаемому раствору 1,13 г дибензоЬ,1"тиепин-(11 Н) -она и 4,5 г 1-метилпиперазина в 50 мл безводного бензола по каплям при перемешивании добавляют раствор 0,6 г четыреххлористого циркония в 15 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 час, нагревают с обратным холодильником при пермешивании еще 6,5 час и обрабатывают, как в примере 6, Получают 0,1 г малеата 10 -(4-мстил - 1-пиперазинил)-дибензоЬ,Цтие. пина, т. пл. 219 в 2 С (разложение),П р и м е р 8. К фениллитию, полученному из 250 мг металлического лития и 2,83 г фе. нилбромида в 25 мл сухого эфира по обычному способу, добавляют 0,6 г 4-метилпиперази. на в 6 мл бензола. Реакционную смесь пере. мешивают 30 мин при комнатной температуре, затем отгоняют растворитель. Остаток раст воряют в 25 мл сухого бензола и этот раствор добавляют к 1,1 г дибензо Ь,Ц тиепин- (11 Н)-она, а затем прикапывают 0,29 г четыреххлористого титана в 10 мл бензола. Смесь 30 мин перемешивают при комнатной температуре, затем нагревают с обратным холодильником 1 час. После охлаждения реакционную массу разбавляют эфиром, Выпавшее вещество отфильтровывают, эфирный слой промывают водой, сушат и получают 10-(4-метил - 1-пиперазипил)дибензоЬ,1 тиепин в виде масла, т. пл. малеата 221 С (разложение) .П р и м е р 9. Раствор 1,9 г четыреххлористого титана в 10 мл бензола по каплям в течение 1 час,добавляют к раствору 4,2 г ди- бензоЬ,Д-оксепин- (11 Н) -она и 10,0 г 1-метилпиперазина в 10 мл бензола при температуре ниже 10 С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и нагревают с обратным холодильником при пе 400088ремешивапии 20 час. Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают, перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 4,0 г 10- (4-метил-пиперазинил) дибензо- Ь,оксепица, т. пл. 109 - 110 С, т. пл. ма.чеата 201 - 202 С (разложецие).Таким же способом можно получить и другие соединения;10 - (1-пиперазицил) дибецзоЬ,тиепин (малеат), т. пл. 198 - 199 С (разложение);8-хлор - 10- (1-пипер азицил) дибензо Ь,Ц тиепин, ИК-спектр; 3330 см- (= ИН), 1610 см С=С;2-хлор - 10-(4-метил-пиперазипил) дибен- зоЬ,Цтиепиц(малеат), т. пл. 239 С (разложение);2-трифторметил - 10-(1-пиперазццил)дибен- зоЬ,Ц тиепиц;7-трифторметил - 10- (1-пицеразицил) дцбеп- зо Ь,Ц тиепиц;8-трифторметил - 10- (1-пиперазинил) дибец- зо Ь,Ц тиепиц;2-трифторметил - 10-(4-метил - 1-пиперазинил) дибецзо Ь,Ц тиепиц;7-трифторметил - 10-(4-метил - 1-пиперазицил) дибецзо Ь,Ц тиепиц (м алеат), т. пл. 233 - 234 С;8-трифторметил - 10-(4-метил - 1-пиперазинил) дибецзо Ь,Ц тиепиц;8-нитро - 10 - (1-пиперазицил)дибецзоЬ, Ц- тиепин;8-нитро - 10-(4-метил-пиперазицил)дибец- зоЬ,1 тиепиц;8-диметилсульфамоил - 10- (1-пиперазиццл)- дибецзо Ь,Ц тиепиц;8-хлор - 10-(4-аллил-пиперазицил) дцбец- зоЬ,Цтиепиц;8.хлор - 10-4-(2-пропаргил) - 1-пиперазицилдибе зоЬ,тиепиц(малеат), т, пл. 189 - 189,5 С;8-хлор - 10-(4-ацетил-пиперазинил)дибец- зоЬ,Цтиепиц, т. пл. 198 в 1,5 С;8-хлор - (4-этил - 1-пиперазицил) дибензо- Ь,Цтиепиц(малеат), т.пл. 232 С;8-хлор - 10-(4-метил-пиперазицил) дибец- зоЬ,тиепиц(малеат), т. пл. 234 С;8-метокси - 10 - (1-пиперазицил) дибецзо- Ь,Ц тиепиц;8-метокси - 10-(4-метил-пиперазинил) дибензо Ь, тиепиц (малеат), т. пл, 221 - 222 С (разложецие);8-метокси - 10-(4-пропил-пиперазицил)дцбецзо Ь, тиепиц;8-хлор - 10- (4-этил-пиперазинил) дцбензо- Ь,Цтиепиц (малеат), т. пл. 232 С (разложение);10- (4-бецзил - 1-пиперазицил) дибецзо Ь,Ц- тиепиц, т, пл. 136 - 137 С, малеат 231 С (разложение);10 - 4-(3-бецзилоксипропил) - 1-пиперазцнилдибецзоЬ,Цтиепиц(малеат), т. пл. 188 - 189 С (разложецие);10 - пиперидицодибецзоЬ,Ятиепип; т, пл.18 в 1 С;25 30 35 40 45 50 55 60 65 78-трифторметил - 10- (1-пиперазинил) дибензо Ц оксепин;8-трифторметил - 10-(4-этил - 1-пиперазипил) -дибепзо Ь,Ц оксепин;8-трифторметил - 10-(4-пропил - 1-пиперазипил) дибензоЬ,Яоксепии;8-трифторметил - 10- 4- (3,4-диметоксифенэтил) -1-пиперазипдибензоЬ,Цоксепин;8-диметилсульфамоил - 1 О- (1-пиперази ил)- дибепзо Ь,Ц оксепин;8-диметилсульфамоил - 1 О- (4-метил - 1-пиперазипил)дибепзоЬ,Цоксепин, т. пл, 189 - 190 С;8-диметилсульф а моил - 10- (4-пропил-пипсразикил) дибепзо Ь,Ц оксепин;8-диметилсульфамоил - 10-4-(4 - хлорфенил) - 1-пиперазииилдибензоЬ,Цоксепин;8-ацетамид - 10-(4-метил - 1-пиперазинил)- дибепзо Ь,Ц оксепин;5-метил - 10-(4-метил - 1-пиперазинил)-5 У- дибеизоЬ,Цазепин (малеат), т, пл, 165 С; 5-метил - 8-хлор - 10- (4-метил-пиперазииил)дибепзоЬЯ азепии;5-метил - 10-(1-пиперазииил) дибензоЬ, Ц- язепип;5-метил - 8-хлор - 10-(4-метил-пиперязинил)дибепзоа,сциклогептан, т. пл. 108 - 109 С, малеат 229 в 2 С (разложение);5-метил - 10-(1-пиперазинил)дибензоа, д- циклогептап, т, пл. 198 С;10-морфолиио - 11-метилдибензо Ь,Ц тиспин, т. пл. 146 - 147,5 С;1 О-(1-пиперазинил) - 11-метилдибензоЬ, 1- тиепип, т. пл. 126 в 1,5 С, малеат 199 - 201 С;10-(4-метил - 1-пиперазинил) - 11-бензилдпбепзоЬЯтиепин, т. пл. 97 - 98 С, малеат 208 - 209 С (разложение), гидрохлорид 289 С (разложение);10-(1-пиперазинпл) - 11-метилдибепзоЬ,Ц - оксепип;8-хлор - 10-(4-метил-пиперазинил)-11-ме- тилдибепзоЬ,Цоксепин (малеат) т, пл. 218 С (разложепие);8-хлор - 10-4-(3,4-дихлорбензил) - 1-пиперазинилдибензоЬ,Цоксепин, т. пл. 174 - 175,5 С;8-хлор - 10- 4- (3,4-дихлорфенетил) -1-пиперазинилдибензоЬ,Цоксепин, т. пл. 188,5 - 189,5 С;8-хлор - 10-(4-ацетил - 1-пиперазинил)ди- бепзоЬ,Ц оксепип, т, пл. 190 в 1 С;8-метокси - 10-(2,5-диметил-пиперазинил)- дибензоЬ,Ц оксепин(малеат), т. пл. 240 - 241 С;8-метокси - 0-(3, 4,5-триметил - 1-пиперазинил) дибепзоЬ,Ц оксепин;8-метокси - 10-(2,4,5-триметил - 1-пиперазипил) дибензо Ь,Ц оксепип (малеат), т. пл. 100 - 101 С (разложение);8-этил - 10- (2, 5-диметил-пиперазинил) ди- бензо Ь,Ц оксепин;8-метянсульфонил - 10-(2, 5-диметил-пипсрязипил) дибеизо Ь,Ц оксепин; 8-бром - 10-морфолинодибензоЬ, оксепин, т. пл. 158,5 - 160 С;8-метокси - 10 - (1 - пиперазинил) дибензо- Ь,Ц оксепии.П р и м е р 10. Раствор 0,95 г четыреххлористого титана в 3 мл бензола по каплям добавляют к охлажденному раствору 2,2 г ди- бензоЬ,Цтиепин-(11 Н)-она и 8,5 г 1-пиперазинацетата этила в 11 мл бензола. Раствор перемешивают 17 час при 80 - 100 С, В реакционную смесь вводят 100 мл эфира, осадок отфильтровывают, фильтр ат промывают несколько раз водой и сушат. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют бепзолом, а затем эфиром. Эфирный элюат упаривают и получают 1,1 г 4-(дибензоЬ,Цтиепин)-1-пиперазипацетата этила в виде масла. ИК-спектр: 1740 см( в СОО в ), т. пл. малеата 164 С. Этим способом можно получить следующие соедипения;4-(8-хлордибензоЬ,Цтиепин-ил) - 1-пиперазикарбоксилат этила;4-(8-хлорбезоЬ,Цтиепин - 10-ил)-1-пиперазиняцетат этила, ИК-спектр: 1740 см ( - СОО-);4-(8-хлордибензоЬ,тиепи - 10-ил)-1-пиперазинпропионат этила (малеат), т. пл. 183 - 184 С (разложение);4-(8-хлордибензоЬ,Цоксепип - 10-ил) -1-пиперазипкарбоксилат этила, т. пл. 137 в 1 С;4-(дибензоЬ,Ц оксепии - 10-ил)-1-пиперазинацетат этила, ИК-спектр: 1745 см ( - СОО - );4- (8-нитродибензо ЬЯ оксепин - 10-ил) -1-диазепипацетат этила, т. пл. 146,5 в 1 С; 4-(8-хлордибензоЬ,Цоксепин - 10-ил)-1-пиперазипизопропиопят этила;2,5-диметил - 4-(8-метоксидибеизоЬ,Ц оксегин-ил) - 1-пиперазинкарбоксилат этила, ИК-спектр, см в . 1690, 1480, 1275;4-(5-метил - 8 - хлордиоензоа, сЦ циклогептаи-ил)-1-пиперязинацетат этила;4-(8-трифторметилдибензоЬ,Цоксепин - 10- ил)-1-пиперазинацетат этила;4-(8-метоксидибепзоЬ,Цтиепинил - 10) - 1- пиперазинацетат этила (малеат), т. пл. 169 С (разложение);4-(8-метоксидибензоЬ, Цтиепинил - 10) - 1- пиперазинпропиопат этила (малеат), т. пл.159 - 159,5 С (разложение);4-(8-метоксидибспзоЬ, Цоксепипил - 10)-1- пиперазиппропионат этила (малеат), т. пл.170 - 171 С (разложение);4-(8-метоксидибензоЬ, Цоксепииил - 10) -1- пиперазинацетат этила (малеат), т. пл. 163 С (разложение) . Предмет изобретения 1. Способ получения трициклических енаминов формулы400088 Х 2 Х 4 - Хгнные значения;рода, щелочной метал л или во чт нденклическая амино, 2, отличающийся тем, что рисутствии кислоты Льюиса. Составитель 3. ЛатыповаРедактор О. Кузнецова Техред Л, Богданова Корректор О. Тюр аз 176/13ЦНИИ Изд.39Государственного по делам изо Москва, Ж,Тираж 523омитета Совета Миниетений и открытийаушская наб., д, 4/5 Подписноов СССР Типография, пр. Сапунова, 2 где А - окси-, тио- или низшая алкилиминогруппа или этилиден;один из заместителей Х 1 и Х, - атом водорода, а другой - атом водорода или галогена, низшая алкильная, алкокси- или алкилтиогруппа, низший алкансульфонил, моно- или ди(низший алкил) сульфамоил, трифторметил, низшая алканоиламиногруппа, нитро- или аминогруппа;Хз - атом водорода, низший алкил или фенил- (низший) алкил;Иг - 5 - 7-членная цигруппа,или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы где А, Х 1, Х 2 и Хз имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением ф Рмульгде Мг имеет указа Х 4 - атом водо магнийгалогенид,15 и выделяют целевой продукт или пере его в соль обычными приемами. 2, Способ по п. 1, отличающийся теь процесс осуществляют в присутствии ко сирующего агента. 20 3. Способ по п процесс ведут в п