Способ получения производных кумарина

404237 ОПИСАНИЕИЗОБЕЕтЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистицеских Республикзависимый от пате1684054/1740383/23-4) Р 2108185.6, ФРГ л. С 0 д 7/28 Заявлено 14,Ч 1.191 Приоритет 20,11.1971 Опубликовано 26.Х.1 осударственный комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийн открытий 73. Бюллетень 547.587.51(088.8 Дата опубликования описания 6.Ч 1.19 Авторы зобретени остранцы Гейнц Болтце, ГансРудольф СейдельРеспублика Германиранная фирмае Динклаге и Ко Республика Германи Бекер, Карли ПетередеративнаяИностТропонвер едеративная еии ер Делл явител СПО ОЛУЧЕ РОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА 2 цо, незамещенное или заили алкоксигруппой с 1 -Р 6 - метил или фенилЛ - атом водорода5 па, находящаяся в пололУ - этиленовая илипа, незамещенная иликсильной группой,или их солей с кислотО Эти соединения обладлогически активными сво мещенное алкильнои 3 атомами углерода; или метильная груп(ении 6 или 8;пропиленовая групзамещенная гидроми.ают ценными физиоствами. В,где Р, и Р - прямая или разветвленная алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильная группа или радикалы Л, и Р вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5 - 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом азота, незамещенным или замещенным метильной группой, или гетероатомом кислорода;Р, - ,атом водорода или алкильная группа с 1 - 3 атомами углерода,М 4 и Ре - атом водорода, прямая или разветвленная алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, циклоалкильная или арильная группа, незамещенная или замещен. ная алкильной или алкоксигруппой с 1 - 2 атомами углерода, или радикалы Р 4 и Р 6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3 - 7-членное гетероциклическое кольСпособ основан на известной в органичском синтезе реакции получения амидов кабоновых кислот,Предлагаемый способ то соединение формулы (1ключаетс м,Н -11 - 1 Ч - 3 Рз Р 6 меют указанные где РЯ,значения,подвергают ЗО формулы (111)Изобретение относится к способу получ ия новых соединений - производных кум ина формулы (1) взаимодеиствию с соединение1 - С( - 11 - Р 10 С 2 Н 27 ХЗОЗ 15 20 С 25 Н 35 ХЗОЗ. 25 Зо С 23 НЗЗХ 503 40 45 С 2 зНз 1 ХзОз С 22 Н 23 ХзО 5 НС 1 50 55 60 65 С 22 Н 29 ХЗО 5. где Я 4 и А 5 имеют указаннь 1 е значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.Реакцию обычно проводят при нагревании в растворителях или без них.Если реакцию проводят в присутствии растворителя, то предпочтительно применяют полярные гастворители, в особенности хлороформ, этиленхлорид, хлорбензол, нитробензол, а также,диметилформамид и,диметилсульфохсид. Инертные ароматические углеводороды, как бензол и толуол, меньше подходят для применения.П р и м е р 1. Х-(2-пиперидиноэтил) -4- метил-оксо Н-бензопиран-ил-пиперидинкарбоксамид 8,1 г (0,03,ноль) 7-амино- метил- (2-пиперидиноэтил) - кумарина, растворенного приблизительно в 250 мл хлороформа, размешивают с раствором 4,5 г (0,03 моль) пиперидинокарбонилхлорида примерно в 50 мл хлороформа и с перемешиванием кипятят в течение 10 час. После этого раствор сгущают под вакуумом. При охлаждении выкристаллизовывается гидр охлорид Х- (2-пиперидиноэтил) -4-мепил-оксоН- бензопиран-ил-,пиперидинокарбоксамила, .который отфильтровывают и еще раз суспендируют в хлороформе, Полученную суспензию сильно встряхивают с 4 и. натриевой щелочью, отделяют хлороформную фазу, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают в качестве остатка частично кристаллическую массу, которая выкристаллизовывается при добавлении небольшого количества спирта. Выход 4,8 г (40% от теоретического), т. пл.256 - 260 С.Вычислено, %: С 69,50; Н 7,86; Х 10,75. Найдено, %: С 6964; Н 796; Х 1057.Аналогично получают:Х- (3-морфолино-оксипропил) - 4-метил-оксо - 2 Н-бензо 1 пиран - 7-ил- морфолинкарбоксамид с т. пл. 224 - 226 С (изопропанол-метилэтилкетон).Вычислено, %: С 61,26; Н 6,76; Х 9,75. Найдено, %: С 61,16; Н 6,59; Х 9,53.Х- (3-пиперидино-оксипропил) 4-метил-оисоН-бензопиран-ил-пиперидинкарбоксамид с т. пл. 204 - 205 С (изопропанол),Вычислено, %: С 67,45; Н 7,77; Х 9,82. С 24 НЗзХ 304.Найдено, %: С 67,48; Н 7,99; Х 9,50. При поглощении основания в хлороформе и добавлении соляной кислоты получают бесцветный гидрохлорид с т. лл. 226 С (с разложением);М-(2-пирролидиноэтил)- 4-метил-оксо Н-бензопиран-ил-пирролидинкарбоксамид с т. пл. 237 в 23 С (хлороформ).Вычислено, %; С 68,27; Н 7,37; Х 11,37. Найдено, %". С 68,20; Н 7,43; М 11,23.Х-(2- пергидроазепиноэтил)- 4-метил- оксо Н- бензопиран-ил- пергидроазепинкароокса 1 мид получен из 9 г (0,03 ноль) 7-амино-метил- (2-пергидроазепиноэт;1 л)- кумарина и 5 г хлорида пергидроазепинокарбонила. Выход продукта составил 4,5 г (25% от теоретического). Т. пл. 225 С (диметилформа мил),Вычислено, %: С 70,56; Н 8,29; Х 9,88,Найдено, %; С 70,86; Н 8,19; Х 10,01.Х-( 3-2- (4-метилпиперазин- ил) - этил- метил-оксоН-бензопиран-ил - 4-метил - пиперазинкарбоксамид получен из 9 г , (0,03 моль) 7-а 1 мино-метил- 12-(4-метил- пиперазинил)- этил- кумарина и 5 г хлорида 4-метил-пиперазинилкарбонила. Т, пл. 261 С (диметилформамид) .Вычислено, %: С 64,61; Н 7,78; Х 16,38,Найдено, %; С 64,42; Н 7,64; Х 16,29.Х- (2-морфолиноэтил) - 4,8- диметил-оксо Н- бензопиран-ил- морфолинкарбоксамин получен из 8,1 г (0,03 моль) 7-амино-метил- (морфолиноэтил) -кумарина и 4,5 г морфолинокарбонилхлорида. Т. пл. 240 - 241 С (этиленхлорид(уксусный эфир). Гидрохлорид - т. пл. 287 - 288 С (с разложением).Вычислено, %: С 58,50; Н 6,69; Х 9,30; С 1 7,84,Найдено, %: С 58,44; Н 6,46; Х 9,33; С 8,04.П р и м е р 2, Х- (2-пиперидлноэтил)- 4,8- диметил-оксо Н-бензопиран-ил- пиперидинкар 6 окса мид, 8,1 г (0,03 л 1 оля) 7-амино,8- диметил- (2-пиперидиноэтил) - кумарина добавляют в 80 л 4 л хлорбензола, размешивают с раствором 4,5 г пиперидинокарбонилхлорида в 40 мл хлорбензола и нагревают в течение 8 час приблизительно до 60 С. Осадок, выпадающий при охлаждении, суспендируют в хлороформе и извлекают встряхиванием с 4 и. натриевой щелочью. После отделения водной фазы и вымывания хлороформной фазы последнюю сушат, подвергают хроматографии на силикагеле и элюируют этилацетатом. Получают Х,3- (2-пипериди404237 24 Н 331 303 С 21 Н 2911304 С 21 Н 29 К 306 15 С,2 Н 29 Х 303 С 2 Н 4 С 1,С 23 3211405 С 2 НзИ 303 С 21 НЗ 1 КЗОЗ НС 1 С 22 Н 29 М 304 55 С 23 Н 41 ИЗОЗ С 23 НЗЛ 304 С 24 Н 34 Х 405 ноэтил)-4,8-диметил - 2-оксо - 2 Н-бе.1 ззпиран - 7-ил- пиперидинкарбоксамид. Т. пл.244 - 245 С (этиленхлорид/этилацетат).Вычислено, %: С 70,06; Н 8,08; Х 10,21. Найдено, %. С 69,65; Н 7,98; М 10,41, Аналогично получают:М- (2-пирролидиноэтил) - 4,8- диметил- оксо Н- бензопиран-ил-пирролидинкарбоксамид,Полученный из 8,7 г (0,3 моль) 7-амина,8-диметил-З- (2-пиррилидиноэтил) кумарина и 4 г пирролидинокарбонилхлорида продукт кристаллизуется с /2 мол. этиленхлорида,Выход продукта 3,5 г (32% от теоретического) . Т,;пл. 231 - 232 С (этиленхлорид 1 изопропиловый эфир).Вычислено, %; С 63,81; Н 7,22; Х 9,71. Найдено, %: С 63,41; Н 7,21 "1 990.1- 3- (2- диэтиламиноэтил) -4-метил-оксо Н- бензопиран-ил- З,З-диэтилмочевина получен из 8,2 г (0,03 моль) 7 амино-(2-дпэтиламиноэтил) -4-метилкумарина и 4 г хлорида диэтилкарбамоила, Т. пл, 190 - 19 ГС (изопропанол).Вычислено, %; С 67,53; Н, 8,37; М 11,25. Найдено, %. С 67,94; Н 8,25; М 11,43.Гидрохлорид плавится при 223 С.Вычислено, 9/91 С 61,50; Н 7,87; К 10,25;С 1 8,65. Найдено, %: С 62,45; Н 7,89; Х 10,46; С 1 8,59.1- ( 3- -2- (К-циклогексил- К- метилампно) - этил,8-диметил- оксоН- бензопиран- ил ) - 3- циклогексил- метилмочевина получен из 10,2 г 7-амино,8-диметил-З- (М-циклогексил- Ы- метиламино) - этил-кумарина и 5 г циклогексилметилкарбамоилхлорида.Выход продукта 4,8 г (37% от теоретического). Т. пл. 152 - 153 С (ацетон/уксусный эфир).Вычислено, %: С 71,91; Н 8,84; 1 Ч 8,99,Найдено, 6/61 С 72,21; Н 8,78; Ы 8,80.1-3- (2- морфолиноэтил)- 4- метил-оксо Н- бензопиран- ил,3- диэтилмочевина имеет т. пл. 219 - 220 С.Вычислено, %: С 65,09; Н 7,54; К 10,85. С 21 Н 291 Ч 304 Найдено, %, С 65,17; Н 7,36; 1 10,76, 1-3- (2-мор фолиноэтил) -4-метил- оксоН 1-бензопиран-пл-трет-бутилмочевина имеетт. пл. 300 С (с разложением). Вычислено, %"1 С 65,09; Н 7,54; Х 10,85. Найдено, %: С 64,95; Н 7,47; Х 10,94, 1-3- (2- морфолиноэтил) - 4-метил-оксоН 1-бензопиран - 7-ил,3-бис - (2-оксиэтил) -мочевина имеет т.,пл. 187 С (с разложением).Вычислено, %: С 60,13; Н 6,97; И 10,02. Найдено, %; С 59,95; Н 6,76; М 9,87.К-(2- морфолиноэтил)-4- метил- оксо 2 Н-бензопиран - 7-ил - 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинкарбоксамид имеет т, пл. 210 С (с 20 вазложением) .Вычислено, %: С 62,14; Н 7,25; К 12,61,Найдено, 9/; С 61,88; Н 7,21; К 12,71.П р и м е р 3. К- (2-морфолиноэтил) -4 метил-оксоН- бензопиран-ил- пиперидинкарбоксамид. 9 г (0,03 моль) 7-амино-метил- (4- морфолиноэтил) - кумарина растворяют в 75 мг нитробензола и перемешивают с раствором 4,5 г пиперидинокарбонилхлорида в 75 мл хлорбензола. Затем раствор в течение 18 час нагревают 1 до 70 С и к концу реакции 35большую часть смеси растворителей отгоняют под вакуумом. Выпадающий при охлаждении гидрохлорид соединения суспендируют в хлороформе и сильно встряхивают с 4 и, натриевой щелочью. Отделенную органическую фазу сушат, подвергают хроматографии на силпка,геле, раствор сгущают и 1 добавляют небольшое количество спирта, Выход продукта 4,1 г (33% от теоретического). Т. пл, 256 С (с разложением).Вычислено, 9/91 С 66,14; Н 7,32; 1 К 10,52. Найдено, /,: С 6618; Н 7 18; И 10 73.50Аналогично получают 1- 3- (2- морфолиноэтил)- 4-метил-оксо Н-бензопиран-ил-циклогексилмочевина с т, пл. 275 С (с разложением).Вычислено, %. С 66,80, Н 7,56; И 10,16. Найдено, %. С 66,47; Н 7,62; Х 10,04.К- (2-морфолиноэтил) - 4,8- диметил-оксо Н- бензопиран-ил- (2-оксиэтил) -1- пиперазинкарбоксамид с т. пл. 186 - 187 С.Вычислено, %: С 62,86; Н 7,47; И 12,22. Найдено, 6/: С 63,39; Н 7,29; Х 12,26.404237 С 17 Н 21 К 304 С 21 Н 27 К 3 05 С 22 Н 29 К 305 С 23 НЗЗК 304 В,о 21 11К-М-С- в 151 45 В 1 11 - Х - В 2 С 22 Н 29 К 3105 50 С 26 Н 29 К 305 П р и м е,р 4. 1-3-(2-,морфолиноэтил) 4-метил-оксоН - 1-бензопиран-нл - мочевина.8,7 г -амино- метил-(2-морфолиноэтил)- кумарина умеренно, нагревают в избытке карбамоилхлорида приблизительно в течение 4 час до 30 - 40 С, затем до 40 - 50 С. Избыточную часть 1 карбамоилхлорида удаляют под вакуумом и остаток 1 перерабатывают аналогично приведенным п 1 р 1 имерам.Выход продукта 4,4 г (44% от теоретического). Т. пл, выше 300 С (с разложением),Вычислено, %: С 61,62; Н 6,39; К 12,68,Найдено, %: С 61,57; Н 6,54; К 12,38.Аналогично получают К- (2-морфолиноэпил) -4-м етил - 2-оксоН - 1- бензопир ан-ил-метил-,морфолинка 1 рбоисамид с т. 1 пл, 256 - 257 С (с разложвнием),Вычислено, %: С 63,59; Н 7,04; К 10,11. Найдено, %; С 63,84; Н 6,73; К 10,12;1-3-(2 - Зморфолиноэтил)-4 - метил-оксо Н-бензопиран-ил - 3,3 - дииаоп 1 ропилмочев 1 ина с т. пл. 215 С (с разложением).Вычислено, %; С 66,48; Н 8,01; К 10,11. Найдено, %: С 66,65; Н 8,00; К 10,48.1-3-(2-,морфолиноэтил) -4 - метил-оксоН-бензопирен- ил-З-трет.бутил-З-(2 - оксиэтил)-мочевина с т. пл. 175 - 176 С (с разложением).Вычислено, %: С 64,О 1; Н 7,71; К 9,74; С 2 зНззКз 05.Найдено, %. С 64,04; Н 7,8; К 9,51 К- (2-морфол 1 иноэтил) -4 - иетил - 2-оксо Н-бензопиран-ил-К - метил-мо 1 рфолинкарбоксамид с т. пл, 114 - 11,16 С.Вычислено, %; С 63,59; Н 7,03; К 10,11,Найдено, %; С 63,69; Н 7,10; К 10,16.1-3-(2-морфолиноэтил) -4 - метил- оксо Н-бензопиран-ил- метил,3 - диэтилмочевина с т. лл. 113 - ,115 С;К-(2-морфол 1 иноэтил) -4 - фенил- оксо Н-бензопирен-ил- морфолинкарбоксамид с т. пд, 224 - 1225 С.Вычислено, %: С 67,31; Н 6,31; К 9,07. Найдено, %: С 67,15; Н 6,06; К 9,17, К-(2 - морфол 1 ин 1 оэпил)-4,6 - диметил- оксоН- бензопиран-,ил- перпидроазепинкарбоксамид с т, пл. 175 - 176 С; 1-3-(2 - морфолиноэтил)-4,6 - диметилоксоН-,бензопирен - 7-ил- циклогексил-(2-окоиэпил)-мочев 1 ина с т. пл, 198 - 199 С;К- (2-мор фолиноэтил) -4 - метил- оксо 2 Н-бензопиран - 7-ил-метид- ази 1 ридин,карооксамид с т. ,пл. 200 С (с разложением);1-3- (2-морфоззиноэтил) -4 - метил-оксоН 1-бензо 1 пиран - чил-(4-метоксифенил)-моче- вина с т, пл, 280 С (с разло 1 жением);10 1-3-(2 - диизобутиламиноэтил)-4 - метилоксоН- бензопиран-1 ил- морфоринкарбоксамид с т. пл. 251 С;К- (2-морфолиноэтил) -4 - метил- оксо 2 Н-бензопиран-ил- морфолинкарбокса мид с т. пл. 270 - 271 С (с разложением).Вычислено, %; С 62,82; Н 6,78; К 10,47,20 Найдено, %: С 63,16 Н 6,83; К 10,42.Гидрохлори 1 д плавится лри 291 - 294 С(с разложением),Вычислено, %". С 57,65; Н 6,45; К 9,60;С 1 8,11,25 С 21 Н 27 К 305 НС 1 Найдено, %: С 57,85; Н 6,34; К 9,71;С 1 8,00.1-З-(2-диизобутиламиноэтил) -4,6 - диметил- ЗО 2-оксоН - 1-,бензопиранил- изопропилмочевина с т, .пл. 189 - 190 С.Вычислено, %; С 69,89; Н 9,15; К 9,78. С 25 Н 39 КЗОЗ35Найдено, %: С 70,35; Н 900; К 9,45. Пр ед м ет из о б ретени я 40 1. Способ 1 получения производных кумарина формулы (1) где Р 1 и Р 2 - прямая 1 ил 1 и разветвленная алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, циклогексильная г 1 руппа или радикалы Р 1 и Р 2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5 - 7-членное тетероциклическое кольцо, которое .может быть прервано еще одним гетероатом 1 ом азота, незамещенным .или за;мещенным метильной группой, или гетеро- атомом кислорода;Яз атом водорода 1 или алкильная группа с 1 - 3 атомами углерода;Р 4 и Р 5 - атом водорода, прямая,или разветвленная адкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, незамещенная или замеЗценная гид 55 роксильной Пруппой, циклоалкильная илиоста внтель 3. Л атыпо в а Техред А. Камышникова Корректор А. Дзесова Редактор Н. Джарагетт Заказ 59 Изд. М 286осударственного комитетапо делам изобретений иМосква, Ж, Раушская Тираж 511овета Министрооткрытийнаб., д. 4/5 ПодппсноСССР ИИПИ ип. Харьк. фил. пред. Патент арильная прупланезамещенная пили за.ещенная алкильной или алкоксигруппой с 1 - 2 атомами углерода, или радикалы Я, и Я, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 13 - 7-членноо гетероциклическое кольцо, незамещенное,или замещенное алкильной или алкоксигруппой с 1 - 3 атомами углерода; Рв - метил или фенил; 2 - атом водорода или метил, находящийся в положении 6 или 8;У - этиленовая или пропиленовая группа, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, или их солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы (11)О где Рь Р Рз, Яв, У и Я имеют указанныезначения, подвергают взаимо 1 действию с соединением формулы (111) где Р 4 и Яз имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или перево 15 дят его в соль обычными приемами,2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтовзаимодействие проводят лри,нагревании. 3, Способ по н. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в полярном растворителе,