Способ получения 6-1-или 2)-алкил, илиг, 2-диалкил-4 (или 5)-

Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик Зависимое от авт. свидетельстваЗаявлено 25.1/11,1964 (М 914075/23-4 Кл. 12 р, 9 присоединением заявкиМПК СО Государственныйкомитет по деламь изобретений Юи открытий СССР тет ДК 547.857.1.07(088.8 Опубликовано 07 М 1.1965. Бюллетень1 Дата опубликования описания 12.7111,1965 АвторыизобретенияЗаявитель П. М. Кочергин и И. С. Шмидтсесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт имени Серго Орджоникидзе ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-1 ИЛИ 2)-АЛКИЛ, ИЛИ2-ДИАЛ КИЛ(ИЛ И 5)-Н ИТРОИМИДАЗОЛ ИЛ( ИЛ И 4-МЕР КАПТО П УР И НОВ мидазоодиисиая груапа М И Известен способ получения одного из предлагаемых соединений 6-(1-метил-нитроимидазолил)-меркаптопурина кипячением безводного 6-меркаптопурина с 1-метил-нитро-хлоримидазолом в сухом диметилсульфокси де в присутствии безводного ацетата натрия.Предлагаемый способ получения 6-11(или 2) -алкил, или 1,2-диалкил(или 5) -нитроимидазолил(или 4-меркаптопуринов заключается в конденсации 6-меркаптопурин гидрата с 1 (илн 2)-алкил, или 1,2-диалкил.4 (или 5) -нитро(или 4)-галоидимндазолами в водно-спиртовой среде в присутствии сильного основания.П р и м е р 1. 6-(1-Метил-нитроимидазо лил) -меркаптопурин. 13,9 г технического 6-меркаптопурингидрата в 210 мл воды нагревают до 40 - 45 С и прибавляют при перемешивании 7,8 г 44,10/-ного водного раствора едкого натра (или соответствующее количест во 10 - 400/О-ного раствора едкого натра). К образовавшемуся раствору натриевой соли 6-меркаптопурина прибавляют 13,1 г 1-метил-нитро-хлоримидазола и смесь кипятят в течение 4 час, Из раствора вскоре выделяет 25 ся обильный желтый осадок, Реакционную массу охлаждают до 20 - 25 С, непрореагировавшую щелочь нейтрализуют прибавлением нескольких капель уксусной кислоты до рН 5 - 6,5, массу охлаждают до 0 - 10 С, осадок 30 отфильтровывают и промывают водои. Полученный технический 6-(1-метил-нитроимидазолил) -меркаптопурин без высушивания растворяют при кипении в 5 л воды (с углем). Горячий раствор фильтруют и охлаждают до 0 - 5 С, Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают при 50 - 60 С. Получают 15 г чистого 6-(1 метил.4-нитроимидазолил)-меркаптопурина с т. пл. 243 - 245 С (с разложением). Упариванием маточного раствора и промывных вод в вакууме с последующей кристаллизацией желтого осад- ка из воды (с углем) получают дополнительно 4,3 г этого препарата с т. пл, 243 в 2 С (с разложением); Общий выход - 19,3 г (85% теоретического количества) на 6-меркаптопурингидрат, считая его 100%-ным,Найдено, О/,: С 38,88; Н 2,64; Х 35,12;Я 11,60.СвН,1 Ч,О 2,Вычислено, %: С 38,98; Н 2,54; М 35,36;8 11,56.П р и м е р 2. 6- (1-Метил-нитрои лил) -меркаптопурин,Суспензию 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 25 мл этилового спирта нагревают до 40 - 45 С, прибавляют при перемешиваннн 1,4 г 35,9%-ного водного раствора едкого натра, затем 1,6 г 1-метил-хлор-нитроимидазолаи по, учепный растяо- кигятят в течение г,5 час. Раствор годкнсляют соляной кислотой до рН 5 - 6, охлаждают до 0 - 5 С, выделившийся желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,6 г (93,8/ теоретического количества) технич ского 6- (1-метил-нитроимидазолил)- меркаптопурина с т. пл. 180 - 192 С (с разлоьенпем). Двукратной кристаллизацией из воды (с углем) получают 1,8 - 2 г (65 - 72,2% теоретического количества) чистого вещества с т, пл. 209 - 209,5 С ( с разложением).Найдено, %: С 38,25; Н 2,79; Я 34,95;81,3.С,Н.,1,0,.Вычислено, /,: С 38,98; Н 2,54; И 35,36;8 11,56.П р н м е р 3. 6- (2-метил(или 5) -нитроимндазолил(или 4) -меркаптопурин.К суспензин 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 20 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 1,12 г 35,9%-ного водного раствора едкого натра, затем 2,06 г 2-метил(или 5)-нитро(или 4)-бромимидазола. Раствор кипятят в течение 6 час, подкисляют уксусной кислотой до рН 5 - 6. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток промывают водой, растворяют в 15 мл разбавленного водного раствора аммиака, нагревают с углем, фильтруют и подкисляют уксусной кислотой до рН 5 - 6, Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, Получают 1,4 г (50,5% теоретического количества) 6-(2-метил(или 5)-нитроимидазол ил(или 4) -меркаптопурина в виде желтых кристаллов с температурой разложения выше 250 С.Найдено, %: Я 11,52; С 38,94; Н 2,81; И 34,93.С 9 Н 7 Ч 7 ОгВычислено, %: Я 1,56; С 38,98; Н 2,54; К 35,36. 45 50 55 60 65 П р и м е р 4, 6-(2-Этил(или 5) -нитроимидазолил(нли 4) -меркаптопурин.К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 25 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 0,95 г 44,1%-ного водного раствора едкого натра, затем 2,2 г 2-этил(или 5) -нитро(или 4) -бромимидазола. Раствор кипятят в течение 5 час, при этом выделяется желтый осадок, Реакционную массу подкисляют уксусной кислотой до рН 5 - 6, охлаждают до 0 - 5 С, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,25 г (7,30/, теоретического количества) технического 6-(2-этил(или 5)-нитроимидазолил(или 4)-меркаптопурина с т, пл.228 - 230 С (с разложением). Чистый препарат получают кристаллизацией технического продукта из 50%-ного водного раствора демитилформамида или переосаждением уксусной кислотой из водного раствора аммиака, Выход 1,8 - 2 г (62,1 - 69% теоретического количества), т. пл. 230 - 232 С (с разложением). 510 15 20 25 30 35 40 4Найдено, %; С 41,33; Н 3,07; Х 34,05;5 11,09.С 1 оН 9 Х 70 аЯВычислено., %: С 41,23; Н 3,11; Х 33,66; Я 11,01.Пример 5. 6-(1-Этил-метил-нитроимидазолил) -меркаптопурин.К суспензии 1,52 г 6.меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 1,1 г 35,9 д/О-ного водного раствора едкого натра и 1,7 г 1-этил-метил-нитро-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 6 час, нейтрализуют соляной кислотой до рН 5 - 6, охлаждают до 0 - 5 С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, Получают 2,4 г (90 О/ теоретического количества) технического 6-(1-этил-метил-нитроимидазолил) - меркаптопурина с т. пл, 210 - 27 С (с разложением), Перекристаллизацией из воды (с углем), а затем из спирта получают чистое вещество с т. пл. 217 - 218 С (с разложением).Найдено, %: С 43,06; Н 3,61; Х 32,30; Я 10,14,СиНиИ 70 гЗ.Вычислено, %; С 43,27; Н 3,63; М 32,11;8 10,5.П р и м е р 6. 6- (1-Пропил-этил-н итроимидазолил) -меркаптопурин.К суспензии 1,52 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 1,1 г 35,9%-ного водного раствора едкого натра и 2 г 1-пропил-этил- нитро-хлоримидазола. Реакционную массу кипятят в течение 4 час, затем подкисляют уксусной кислотой до рН 5 - 6, охлаждают до 0 - 5 С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,83 г (97,6% теоретического количества) вещества с т. пл, 179 - 192 С (с разложением). Перекристаллизацией из воды (с углем), а затем из спирта получают чистый 6-(-пропил-этил-нитроимидазолил) - меркаптопурин с т, пл, 203 - 205 С (с разложением).Найдено, %: С 47,14; Н 4,90; И 29,85; Б 9,66.Сз Н 1 ьМгОаЯВычислено, %: С 46,84; Н ,45; И 29,41; Я 9,62,П р и м ер 7. 6- (1-Пропил-этил-нитроимидазолил)-меркаптопурин,К суспензии 1,52 г 6-меркаптопурингидрата в 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляют 1,1 г 35,9%-ноговодногораствора едкого натра и 2 г 1-пропил-этил-хлор- нитроимидазола. Смесь кипятят в течение 6 час, подкисляют уксусной кислотой до рН 5 - 6, охлаждают доО - 5 С,желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,5 г (51,7% теоретического количества) вещества с т. пл, 173 - 174 С (с разложением), Упариванием спиртового маточного раствора выделяют дополнительное количество этого вещества. Перекристаллизацией из этилового спирта (с углем) полу.чают чистый 6-(1-пропил-этнл- нитооимидазолил) -меркаптопурин с т. пл, 185,5 -184"С.Найдено, а/а: С 47,08; Н 4,50; К 29,28;Ь 9,43.СыНыК 7 ОаБ.Вычислено, %: С 46,84; Н 4,54; К 29,41;8 9,62.П р и м е р 8. 6- (1-н. Бутил-н, пропилнитроимидазолил) -меркаптопурин.К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С,прибавляют 1,1 г 35,9 а/а-ного водного раствора едкого натра и 2,5 г 1-н. бутил-н. пропил-нитро-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 4 час, подкисляют уксусной кислотой до рН 5 - 6, охлаждают до 0 - 5 С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, Получают 3 г вещества ст. пл, 189 - 192"С. Упариванием спиртовогоматочного раствора в вакууме досуха и промыванием остатка водой выделяют дополнительно 0,59 г вещества с т, пл, 189 - 194 С.Общий выход технического продукта 3,59 г(99,5 а/а теоретического количества). Последвукратной кристаллизации из 30%-ного водного этанола получают 2,8 г (77,7% теоретического количества) чистого 6-(1-н. бутил-н.пропил-нитроимидазолил) - меркаптопурина с т. пл, 198,5 - 200 С (с разложением),Найдено, %: С 49,73; Н 5,30; Я 8,84.СыНаК 7 Оа 8Вычислено, %: С 49,85; Н 5,30; 3,8,72.П р и м е р 9. 6- (1-н. Бутил-и, пропилнитроимидазолил) -меркаптопурин.К суспензии 0,9 г 6-меркаптопурингидрата в20 мл этилового спирта, нагретой до 45 С,прибавляют 0,7 г 44,1 а/а-ного водного раствора едкого натра, затем 1,3 г 1-н, бутил-н.пропил-хлор-нитроимидазола. Растворкипятят в течение 4 час, охлаждают до 20 -25 С, подкисляют уксусной кислотой до рН5 - 6, охлаждают при 0 - 5 С, выделившийсяжелтый осадок отфильтровывают, промываютводой и высушивают. Получают 1,8 г (94%теоретического количества) технического продукта с т, пл. 150 - 160 С (с разложением).Двукратной кристаллизацией из 40%-ноговодного этанола (с углем) получают 1 г(с разложением),Найдено, %: С 49,58; Н 5,17; К 27,08;Я 8,84.СыНаК 70 аЯ.Вычислено, %: С 49,85; Н 5,30; К 27,13;8 8,87.П р и м е р 10. 6-(1-Изобутил-изопропил 4-нитроимидазолил) -меркаптопурин,К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидратав 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С,прибавляют 0,95 г 44,1%-ного водного раствора едкого патра и 2,5 г 1-изобутил-изопропил-нитро-хлоримидазола, Раствор кипятят в течение 4 час, затем подис;.; ";,суснои кислотой до рН 5 - 6, растворитель отгоняют в вакууме, желтый остаток промывают водой и высушивают. Получают 3,55 г5 (98,5 а/а теоретического количества) технического 6- (1-изобутил-изопропил-нптроимидазолил)-меркаптопурина с т. пл, 224 -226 С (с разложением). Двукратной кристаллизацией из 30%-ного водного этанола (пер 10 вый раз с углем) получают 2,7 г (75 а/а теоретического количества) чистого препарата ст. пл. 233 - 235,5 С (с разложением).Найдено, %: С 50,07; Н 5,44; К 27,05; 5 8,78.СыН 1 аК,О 8.15 Вычислено, %: С 49,85; Н 5,30; К 27,13;Я 8,8.П р и м е р 11. 6- (1-н. Ам ил-н, бутил- нитроимидазолил) -меркаптопурин,Суспензию 1,3 г 6-меркаптопурингидрата в20 25 мл этилового спирта нагревают до 40 -45 С, прибавляют 0,73 г 44,1%-ного водногораствора едкого натра и 2,1 г 1-н, амил-н.бутил-нитро-хлоримидазола. Раствор кипятят в течение 4 час, охлаждают до 15 -25 20 С, подкисляют уксусной кислотой до рН5 - 6, охлаждают до 0 - 5 С, желтый осадокотфильтровывают, промывают водой и высушивают, Получают 2,17 г (72,4% теоретического количества) технического 6-1-н. амил 30 2 -н. бутил-нитроимидазолил) -меркапто/пурина с т. пл, 198,5 - 205 С (с разложени- фем), Упариванием спиртового маточного раствора можно выделить дополнительное количество этого вещества. Двукратной перекри 35ц Фсталлизациеи из 50 а/а-ного водного этанола(первый раз с углем) выделяют чистый препарат с т, пл. 204,5 - 205 С (с разложением).Найдено, %: С 52,58; Н 6,25; К 25,60;Я 7,99.40 СдНо,3 К 7023Вычислено, %; С 52,42; Н 5,95; К 25,18;Я 8,23.П р и м е р 12. 6-(1-Изоамил-изобутил- нитроимидазолил) -меркаптопурин,45 К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидратав 30 мл этилового спирта, нагретой до 40 С,прибавляют 0,95 г 44,1%-ного водного раствора едкого патра, затем 2,74 г 1-изоамнл-изобутил-нитро-хлоримидазола. Регкцн 50 онную массу кипятят в течение 4 час, затемохлаждают до 15 - 20"С, подкисляют уксусной кислотой до рН 5 - 6, охлаждают при О -5 С, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 2,7 г55 (69,3% теоретического количества) 6-( -изоамил-изобутил-нитроимидазолил) - меркаптопурина с т. пл, 193 - 194 С (с разложением). Препарат, очищенный кристаллизацией из 75%-ного водного спирта (с углем) или60 переосаждением петролейным эфиром из раствора в хлористом метилене, имеет т. пл.195 - 196 С (с разложением),Найдено, а/а: . С 52,49; Н 6,04; К 25,40;Я 8,38,65 . С 17 На 1 К 70 аЯ.7Вычислено, %; С 52,42; Н 5,95; Ы 25,8, 5 8,23.П р и м е р 13. 6-(1.н. Гексил-н, амил- нитроимидазолил-меркаптопурин.К суспензии 2,08 г 6-меркаптопурингидрата в 40,цл этилового спирта, нагретой до 43 С, прибавляют 1,2 г 44,%-ного водного раствора едкого натра и 3,7 Г 1-н, гексил-н. амил-питро-хлоримидазола, Раствор кипятят в течение 4 час, охлаждают до 8 - 25 С, подкисляют уксусной кислотой до рН .5 - 6, растворитель отгоняют в вакууме, желтый остаток (5,г без высушивания) промывают водой и кристаллизуют из 50%-ного водного этанола (с углем), а затем - из смеси бензол-петролейный эфир (4: ), Получают 2,9 г (56,9% теоретического количества) чистого 6- (1-и, гексил-н. амил-нитроимидазолил) -меркаптопурина с т, пл. 148 - 149 С (с разлогкением) .Найдено, %: С 54,23; Н 6,15; И 23,65; Я 8,17,170 эс,Вычислено, %: С 54,65; Н 6,52; М 23,48; Ь 7,58.П р и м е р 14. 6- ( -Изоамил-изобутил- нитроимидазолил) -меркаптопурин,К суспензии 1,7 г 6-меркаптопурингидрата в 30 лл этилового спирта, нагретой до 40 С, прибавляютг 44, %-ного водного раствора едкого натра, затем 2,74 г,1-изоамил-изобутил-хлор-нитроимидазола и полученный раствор кипятят в течение 3,5 час. Реакционную массу охлаждают, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5 - 6, осадок (хлористый натрий) отфильтровывают. Спиртовой фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в дихлорэтане, раствор промывают водой, сушат над сернокислым натрием, растворитель отгоняют в вакууме, кристаллический осадок промывают эфиром и высушивают. Получают 1,85 г (45,5% теоретического количества) технического препарата с т. пл, 134 - ,138 С. Вещество дважды кри 1723148сталлизуют из 50 о/о-ного водного этанола,Выход 1,5 г (36,8% теоретического количества); т. пл. 135 - 135,5 С.Найдено, %: С 50,21; Н 5,90; Ч 24,32;5 Я 7,93; НэО 4,46.С,тНй,0,5 Н,О,Вычислено, о/о: С 50,16; Н 6,18; Д 24,06;Ь 7,86; НэО 4,42.П р и м е р 15. 6- (1 Этил-метилнитрои 10 мидазолил) -меркаптопурин,К суспензии 4,7 г меркаптопурингидрата в60 мл этилового спирта, нагретой до 40 С,прибавляют 3 г 44,1%-ного водного едкогонатра, затем 5,1 г 1-этил-метил-хлор-нит 15 роимидазола и раствор кипятят в течение3 час. Реакционную массу охлаждают, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН5 - 6, осадок (хлористый натрий) отфильтровывают. Спиртовой фильтрат выпаривают в20 вакууме, остаток промывают эфиром и высушивают, Получают 4,9 г (58,3% теоретического количества) технического препарата с т,пл. 158 - 159 С (с разложением), После двойной кристаллизации из 50%-ного водного эта 25 иола получают 3,92 г (46,5%) чистого вещества с т, пл, 160,5 - 161 С.Найдено, %: С 42,42; Н 3,99; М 31,37 и10,20; Н,О 2,62.130СЛаХтОа НаО,2Вычислено, о/а. С 42,03; Н 3,85; Х 31,19 и10,20; Н,О 2,87. Предмет изобретенияСпособ получения 6(или 2)-алкил, или1, 2-диалкил(или 5) -нитроимидазолил(или 4) 1-меркаптопуринов, отличающийся40 тем, что 6-меркаптопурингидрат обрабатываютс 1 (или 2)-алкил, или 1,2-диалкил(или 5)- нитро(или 4)-галоидимидазолами в водно- спиртовой среде в присутствии сильного основания, например едкого патра.Составитель И. БочароваРедактор Н. А. Джарагетти Техред А, А. Камыщнииова Корректор О, И. ПоповаЗаказ 1882/11 Тираж 575 Формат бум. 6090/э Объем 0,44 иэд. л. Цена б коп. Ц 11 ИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2