Способ получения алкалоидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 372813 Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентааявлено 24,Ч 1,1969 ( 1 ЗД 9554/2 С 07 д 4;3/2 М Приоритет 25 Л 1,1968,9515/68, Швейцария Комитет по делам изобретений и открытийОпубликовано 01 11.1973. БюллетеньДата опубликования описания 10.7,1973 ДК 547,945.1.(088,8) Совете Министров СССР Авторыизобретени Иностранцы тефан Гуттманн и Рене ГюгенеЗаявител ностранная фирма Сандос АГ,э (Швейцария) тБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ Изобретение относится к способу получения новых алкалоидов, относящихся к группе алкалоидов спорыньи, которые по некоторым показателям активнее известных аналогов.Известен способ получения алкалоидов группы алкалоидов спорыньи при взаимодействии лизергиновой кислоты с 2-амино,6-диоксо-оксиоктагидроН - оксазоло - 13,2-а)- пирроло,1-с)-пиразином с последующим выделением продуктов известным способом. 10Предлагаемый способ получения алкалоидов общей формулы 00 й., с.и,/СН 00-ХН --0 н ся,я,св,де К - водород, метил, или их солеи, основан на известной реакции и заключается в ом, что функциональное производное лизергиновой кислоты общей формулы где К имеет вышеуказанные значения, обрабатывают солью (2 К, 5 Я, 10 а 5, 10 ЬЬ) -2-амино,6-диоксоЬ-окси-изопропил- (пропил)- 15 октагидроН-оксазоло,2-а - пирроло,1 с 1-пиразина в среде инертного растворителя, такого, как метиленхлорид, диметилформамид, в присутствии конденсирующего агента, например слабого неорганического основания 20 или третичного Органического основания, такого, как пиридин.Процесс обычно проводят при ( - 10) - 0 С.Продукты выделяют известным способом всвободном виде или в виде соли.25 В качестве функционального производногоиспользуют хлоргидрат хлорангидрида лизергиновой кислоты, смешанный ангидрид этой кислоты с серной кислотой или азнд этой кислоты.Полученные соединения представляют собой кристаллические вещества, образующие с сильными органическими и неорганическими кислотами кристаллические соли, устойчивые при комнатной температуре. Для получения солей используются соляная, бромистоводородная, серная, щавелевая, малеиновая, винная и метансульфоновая кислоты.Пример 1. 2+Изопропил-а-н-пропил,10-дигидр оэргопептин,39 г (120 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 20 г (58 ммоль) хлоргидрата (2 К, 5 Ь, 10 аЬ, 10 ЬЬ)- 2-амино,6-диоксоЬ - окси- изопропил- (пропил) -октагидро - 8 Н - оксазоло - 3,2-а- пирроло,1-с -пиразина суспендируют в 300 мл диметилформамида и перемешивают при - 10 С. В течение 15 мин,прибавляют по каплям 12 мл безводного пиридина, перемешивают еще 90 мин при 25 С, наблюдая выделение кристаллического осадка. После,прибавления 10 мл 4 н. раствора карбоната натрия выпаривают досуха при 30 С в вакууме, растворяют остаток в смеси 100 мл метиленхлорида и метанола (8: 2) и 20 мл 4 н. раствора карбоната натрия. Органическую фазу промывают ЗХ 20 мл 4 н. раствором карбоната натрия, объединенные водные фазы экстрагируют 4(50 мл смесью метиленхлорида и метанола (8: 2), органические фазы сушат над сульфатом натрия и активированным углем, выпаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из уксусного эфира и получают целевой продукт, т. лл, 218 - 221 С (разл.); а ро = + 18 (с=1, диметилформамид),П р и м е р 2. 1-Метилр-изопропил-а-нпропил,10-дигидроэртопептин.В растворе 1,6 г металлического натрия в 1000 мл жидкого аммиака при - 30 С растворяют 7,5 г (13,4 ммоль) высушенного в высоком вакууме 2+изопропил-а-н-пропил,10-дигидроэргопептина и при - ЗОС прибавляют по каплям раствор 11,3 г (80 мл) метилйодида в 10 мл абсолютного эфира. Полученную суспензию перемешивают 30 мин при - 40 С, отгоняют аммиак в вакууме, обрабатывают остаток охлажденным до 0 С раствором поташа и экстрагируют смесь три раза метиленхлоридом. Органические фазы,промывают водой, сушат и отгоняют растворитель в вакууме. Теплый остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира.После повторной перекристаллизации из уксусного эфира получают чистый целевой продукт, т. пл. 256 С; аро --- 31 (с=0,5, пиридин), который с реактивом Келлера дает фиолетово-синее окрашивание,Для синтеза исходного (2 К,55,10 а 5,10 ЬЬ)- 2-амино,6-диоксоЬ-окси- изопропил - 5- (пропил) - октагидроН - оксазоло - 3,2-а- пирроло,1-с -пиразин-гидрохлорида к раствору 24,9 г (0,1 моль) И-карбабензокси.- пролина в 13,3 г (0,1 моль) свежеперегнанного сложного метилового эфира Е-норвалина в5 10 100 мл уксусного эфира прикапывают при 5 - 10 С и перемешивании 22,6 г (0,11 моль) дициклогексилкарбодиимида в 25 мл уксусного эфира, перемешивают 1 час при 40 С, отфильтровывают дициклогексилмочевину и промывают фильтрат 1 н, соляной кислотой и 1 н, нашатырным спиртом. После сгущения филь- трата прибавляют петролейный эфир и отфильтровывают выкристаллизовавшийся сложный метиловый эфир Х-карбобензокси.-про лил.-норвалина, т, пл. 98 С, а р = +8 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65(с=1, уксусная кислота).36,2 г (0,1 моль) полученного эфира растворяют в 400 мл метанола и гидрируют 2 г палладия (10 О/о -ного) на акти вированном угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отделения катализатора растворитель удаляют в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 100 мл м-ксилола. К раствору прибавляют 20 мг бензойной кислоты, отгоняют приблизительно 20 мл растворителя, кипятят 5 час с обратным холодильником, охлаждают и выдерживают несколько дней при - 0 С. Получают кристаллический (33,8 аЬ)- 1,4-диоксо-З - (пропил) - октаридропирроло,2-а-пиразин, т, пл. 134 С; а р = в 1 2 (с= 1, этанол),78,4 г (400 ммоль) (38,8 а 5) -1,4-диоксо-З- (пропил) -октагидропирроло,2-а - пиразина растворяют в 200 мл диоксана, прибавляют 144 г р 1-этилдиизопропиламина и 120 г (400 ммоль) сложного этилового моноэфира хлорида сХ-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты и нагревают 3 час до 70 С при перемешивании. Полученную густую массу растворяют в 600 мл ледяной уксусной кисло. ты и гидрируют в присутствии 25 г (10-ного) палладия на угле при 50 С и нормальном дав. ленни, По окончании поглощения водорода прибавляют еше 5 г катализатора и продолжат ридрирование. Катализатор отфильтровы. вают, фильтрат выпаривают досуха, растворяют остаток в уксусном эфире, промывают 1 н. соляной кислотой и 1 н. раствором бикарбоната натрия и выпаривают досуха, Полученный (2 К, 5 Ь, 10 аЬ, 10 Ь 5) -2-этокоикарбонил,6-диоксоЬ-окси- изопропил- (пропил)-октагидроН-оксазоло,2-а - пирро. ло,1-с-пиразин растворяют в смеси 100 мл диоксана и 550 мл 2 н. натрового щелока и выдерживают 4 час при 25 С. После охлаждения до 0 С подкисляют 4 н. серной кислотой до рН 7,5, упаривают наполовину, промывают уксусным эфиром и подкисляют водную фазу 4 н. серной кислотой до рН 1 и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракт сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и перекристаллизовывают остаток из эфира, Получают (2 К,55, 10 а 5,10 Ы) -2 - карбокои,6 - диоксо Ь-окси-изопропил- (пропил) - оксагидро Н-оксазоло,2-а -пирроло,1-с - пиразин, т. пл. 147 в 1 С (разл.); а р = - 29 (с=1, диметилформамид).27 г (130 ммоль) пятихлористого фосфора5ю1520 суопендируют в 320 мл безводного диэтилового эфира и 320 мл петролейного эфира, перемешивают 60 мин прои 25 С, охлаждают до 10 С, прибавляют 34 г (100 ммоль) (2 К,55, 10 аЯ, 10 ЬЬ) -2-карбокси,6 - диоксоЬ - окси-изопропил- (пропил) - октагидроН-оксазоло - 3,2 - а) - пирроло - 2,1 - с) - пиразина и перемешивают 4 час при 25 С. Кристаллы отделяют, промывают смесью эфира и петролейного эфира (1: 1), сушат в вакууме в отсутствие влаги и получают (2 К, 5, 10 а 5, 10 ЬЬ) -2-хлорформил,6-диоксо - 10 Ь - окси - 2- изопропил-(пропил 1)-октагидроН - оксазоло,2-а -пирроло,1-с -пиразин, т. пл.115 - 117 С (разл.); а о = + 33 (с=1, метиленхлорид), который быстро разлагается. При использовании пятибромистого фосфора получают соответствующее (2 К, 55, 10 аЯ, 10 ЬЬ) -2-бромформилпроизводное.К смеси 250 мл метиленхлорида, 34 мл воды и 11,3 г (173 ммоль) азида натрия при - 5 С и интеноивном перемешивании постепенно прибавляют 23,5 г (67 ммоль) (2 К,55, 10 а 5, 10 ЪЬ) -2-хлорформил,6 -диоксо - 10 Ь-окси-изопропил- (пропил) - октагидро - 8 Н- оксазоло,2-а)-пирроло,1-с)-пиразина и перемешивают 6 мин. Водную фазу экстрагируют 100 мл метиленхлорида, объединенные органические фазы промывают 1 н. раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток раство,ряют в 130 мл безводного и не содержащего спирта хлороформа, прибавляют 10,3 г (96 мл) бензилового спирта, нагревают 90 мин с обратным холодильником, выпаривают, перекристаллизовывают кристаллический остаток из диэтилового эфира и получают (2 К,55,10 аЬ, 10 ЬЯ) -2-бензнлоксикарбониламино -3,6 -, диоксоЬ-окси-изопропил- (пропил) - октагидроН-оксазоло,2-а -пирроло,1-с - пиразин, т. пл. 204 - 205 С; а) о = +35 (с=1, пиридин), который может быть синтезирован, исходя из (2 К,58, 10 а 8,10 ЬЬ) -2-бромформил,6-диоксоЬ-окси- изопропил - 5- (пропил) -октагидроН - оксазоло - 3,2-а- пирроло,1-с -пир азина.49,5 г (111 ммоль) (2 К,58,10 а 5,10 Ь 8)-2- бензилоксикарбониламино,6-диоксо - 10 Ь-окси-изопропил -5-(пропил) - октагидроН- оксазоло,2-а-пирроло,1-с-пиразина растворяют в смеси 200 мл диметилформамида и 500 мл диоксана, прибавляют 34 мл 4 н, соляной кислоты в диоксане и 12 г (10 о -ного) палладия на угле и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре, По окончании поглощения водорода отделяют катализатор, промывают его метиленхлоридом и выпаривают фильтрат досуха. После кристаллизации остатка из 100 мл тетрагидрофурана получают (2 К, 5 Б, 10 а 5, 10 ЬЬ) -2-амино,6-диоксоЬ-окон- изопропил- (пропил) - октагидроН-оксазоло,2-а -пирроло,1-с - пиразин-гидрохлорид, т. пл. 142 С (разл,); х) о = +15 (с=1, диметилформамид). 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 6Для синтеза используемого в качестве исходного продукта сложного этилового моно- эфира хлорида д-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты к 133 г (0,5 моль) сложного диэтилового эфира 2-бензилаксималоновой кислоты и 110 г (0,6 могь) диизопропилсульфата в течение 90 мин прибавляют при перемешивании и слабом охлаждении (- 35 - 45 С) раствор алкоголята натрия, полученный из 15 г натрия и 300 мл абсолютного этанола, перемешивают 2 час прои 45 С и 1 час при 60 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, прибавляют 1,5 л воды и экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают разбавленным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпархивают растворитель. Оставшееся желтое масло перегоняют при 0,1 мм и температуре ванны 200 С и получают сложный диэтиловый эфир 2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты,Указанный эфир можно получить и другим способом. Для этого раствор 5,75 г (0,25 моль) натрия в 125 м.г абсолютного этанола прибавляют за 2,5 час по каплям прои 45 С в токе азота и интенсивном перемешивании,к смеси 53,2 г (0,2 моль) сложного диэтилового эфира 2-бензилоксималоновой кислоты и 51,0 г (0,3 мо,гь) изопропилйодида и желтый, как золото, вязкотягучий реакционный раствор перемешивают 2,5 час при 45 С. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 50 мг ледяной воды, доводят рН до 5 1 О н. фосфорной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу нейтрализуют насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток после отгонки в высоком вакууме при разделении незначительного головного погона дает бесцветное масло с т. кип, 125 - 127 С/0,03 мм; и 1,4827. Масло газохроматографически чисто, ЯМР-спектр подтверждает структуру соединения.По другому способу получения сложного диэтилового эфира 2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты к 6,3 г (1,3 моль) 506 -ной дисперсии гидрида натрия в парафиновом масле при 20 - 30 С прибавляют по каплям 218 г (1 мо,гь) сложного диэтилового эфира 2-окси-изопропилмалоновой кислоты, По окончании выделения водорода реакционную смесь нагревают до 70 С, прибавляют по каплям при слабом охлаждении 205 г (1,2 моль) бензилбромида, нагревают 2 час до 75 С, прибавляют 130 мл абсолютного спирта н выдерживают 30 мин прои 75 С. После охлаждения до комнатной температуры нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, прибавляют 4 л воды, экстрагируют эфиром и промывают экстракт водой и раствором бикарбоната натрия. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия, отгоняют эфир и перегоняют остаток в высоком вакууме при температуре бани 180 С, По7лучают чистый сложный диэтиловый эфир 2- бензилокси-изопропилмалоновой кислоты, т. кип. 120 - 140 С/0,2 мм.924 г (3,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты растворяют в 2400 мл этанола, при перемешивании прибавляют 4400 мл (6,15 ммоль) 1,40 н. едкого кали в этаноле и перемешивают 16 час при 25 С. После прибавления 3000 г льда доводят рН до 8,0 с помощью - 120 лгл концентрированной фосфорной кислоты и удаляют этанол в вакууме при 30 - 40 С. После прибавления 3000 мл дистиллированной воды доводят.рН до 8 - 9, прибавляя - 180 мл 4 н. натрового щелока. Полученный светло-желтый раствор экстрагируют З(1000 мл эфиром, эфирный экстракт каждый раз экстрагируют 60 лил 10%-ного раствора бикарбоната натрия и объединенные неорганические фазы охлаждают до - 5 С, добавляют 3000 лгл эфира, подкисляют при интенсивном перемешивании 840 мл концентрированной фосфорной кислоты до рН 2, разделяют фазы и водную фазу еще раз экстрагируют 2 К 600 мл эфиром, Соединенные эфирные экстракты промывают 4 - 5 Х 600 мл водой до рН 4, причем воду каждый раз экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают 2 Х 600 мл 30%-ным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, сгущают и сушат в высоком вакууме до постоянного веса, По 20 лучают вязкотягучее желтоватое масло, и о 1,4988, которое являегся гомогенным по данным тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ: метанол (7: 3). Это вещество представляет собой сложный этиловый моноэфир 2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты. К раствору 2330 г (8,32 моль) полученного моноэфира в 15 л находящегося над натрием эфира прои интенсивном перемешивании и в отсутствие влаги прибавляют 1460 г (8,83 моль) высушенного в течение 16 час при 50 С в высоком вакууме 1-псевдоэфедрина, добавляют 1 г полученного из 1-псевдоэфедрина и сложного этилового моноэфира 5( - ) -2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты диастереомера и выдерживают 2 дня при 0 С, Образовавшуюся кристаллическую корку декантируют, промывают 1000 мл безводного эфира, к эфирному раствору прибавляют 300 г льда и осторожно подкисляют концентрированной фосфорной кислотой при интенсивном перемешивании. После разделения фаз водную фазу экстрагируют Зр,1000 лгл эфиром, объединенные эфирные фазы промывают 5)(2000 мл водой (рН последней промывной воды должно быть 4) и промывную воду каждый раз экстрагируют 500 мл эфира. После промывания 2000 мл 30%-ного раствора поваренной соли эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Вязкотягучий остаток сушат в высоком вакууме при 30 С в течение 16 час в рота 8ционном испарителе до постоянного веса. Масло, обогащенное сложным этиловым моно- эфиром й(+) -2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты, растворяют в 12 л находяще гося над натрием эфира, прибавляют в отсутствие влаги и при интенсивном перемешивании 1127 г (6,81 моль) высушенного в течение 16 час при 50 С в высоком вакууме д-псевдо- эфедрина. После растворения (2 - 3 лгин) и 10 введения диастереомера, образованого изд-псевдоэфедрина и сложного этилового эфира К (+ ) -2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты, выдерживают раствор 2 дня при 0 С.Кристаллическую корку декантируют, промы вают 5 к,1000 мл безводным эфиром, суспендируют в 500 мл эфира, прибавляют при перемешивании 300 г льда и 685 мл концентрированной фосфорной кислоты, разделяют фазы и экстрагируют 31000 мл эфиром. Соединен ные эфирные растворы промывают 5 р,1000 млводой, промывая каждый раз промывные воды 300 мл эфира, рН последней промывной воды должно быть 4. Объединяют эфирные растворы, промывают 1000 мл 30%-ного раствора 25 поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и сушат в высоком вакууме при медленном вращении в ротационном испарителе. Остаток является гомогенным по данным тонкослойной хроматографии 30 на силикагеле в системе хлороформ: метанол(7: 3). Разделение осуществляют с помощью перманганата калия. Получают сложный этиловый моноэфир К (+) -2-бензилокси-изо 20 опропилмалоновой кислоты, а о =8,2 (с= 5,0 этанол).Раствор 981 г (3,5 моль) сложного этилового мои оэфир а К (+ ) -2.бензилокси-изопропилмалоновой кислоты в 1500 мл метиленхло рида охлаждают до - 20 С, прибавляют раствор 560 мл (3,85 моль) диметилформамида в 530 мл метиленхлорида, приливают по каплям при интенсивном перемешивании р аствор 328 мл (4,55 моль) тионилхлорида в 328 мл 45 метиленхлорида и перемешивают 16 час пр 1 и25 С, Метиленхлорид выпаривают в вакууме при 30 С, температуру ванны повышают до 70 С и по окончании отгснки выдерживают 3 час в высоком вакууме при 70 С, наблюдая сублимацию белого побочного продукта, бурно реагирующего с водой. Остаток - гетерогенную темно-коричневую смесь выдерживают в течение ночи при - 15 С. Образуется темная кристаллическая масса. Жидкость декантируют в отсутствие влапи и перегоняют два раза в высоком вакууме в отсутствие влаги без фракционирования при температуре ванны 140 С, причем желательно, чтобы каждая дистилляция не длилась дольше 3 час (темпе ратура дистилляции 120 С/О,З мм и 105 С/0,5 мм). Получают слабо-желтую жидкость, представляющую собой сложный этиловый моноэфир хлорида Ь(+) -2-бензилокси-изопро 20 20пилмалоновой кислоты, и о 1,5008; а о = 65 =51,3 (с=5,0, бензол).3728 13 10 Предмет изобретения циональное производное лизергиновой кислоты общей формулы СООН оСН 2 СНСНь где К имеет вышеуказанные знач батывают солью (2 К, 55, 10 а 5, 10 Ь15 З,б-диоксоЬ-окси-изопропилокта гидроН-оксазоло,2-а -пир с-пиразина в присутствии конде агента, с последующим выделение - водород, метил, или их солей, отли- тов известным способом в сноб йся тем, что реакционноспособное функ или в виде соли. где чаю тавитель С. ПоляковаТехред Е. Борисова ррскторы: Л. Царькова и А. Степановарган едакто Заказ 179/13 Изд. М 297 Типаж о 23 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 ипография, пр. Сапунова,Способ получения алкалоидов общей фор- мулы ения, обра) -2-амино(пропил)- роло - 2,1- нсирующегом продукодном виде