Писитно-тхннеснд) а

Союз Советских Социалистических Республикк ПА 1 ЕК 3 У от патентаависимь явлено 21.1.1970 ( 1399742/23-4) Кл. С 070 27/56 Комитет по делам ааобретеиий и открытий ари Совете Мииистрсв СССРПриорите УДК 547,7 ацо 16,1,1973. Бцоллетець7 ликования описания ЗХ 11.1973 Опублик Дата оп Авторыизобретени ностранцы м, Стиг Аке (Швеция)Ацдрз ГаньеШвейцария) рне Э рлсс ндс ма Иностранная фирма Циба-Гейги АГ 1 Швейцария) явител Б ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНД ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 1 Лзобретецие относитгия новых производныхут найти применениеромышлеццости. Из и Р 4 - алкил, содержащ.шдо 4 атомов углерода, илц вместе с соседним атомом азота образуют 1-ппрролцдицильцую цли пиперидццовую группировку вила Л ЛФ 4;о 5 - атом водорода, хлора, метил цлц низшая алкокспгруппа, содержащая до 3 атомов углерода;Дс - алкпл, алкеццл, алкпцил, содержавшие до 3 атомов ттглеродПредлагаемый способ закгцочается в что металлическое соединение процзвод ицдола общей формулы: к спосооам получе;дола, которые мо фармацевтической тки ччицеций, а, прицдола, актив О цои реакции а исходных соедатом водород производных оиологцческой Использование извесровапия с применениемсодержащих подвижныйвело к получению новыхобладающих высокойпостыл. Известен способ поицдола общей формулы: ения произ ых а.том,ого г,о-р 3.М 2-СН,-Ы 1 0 - С,Согде один из Р, и Р,К 4к,водород, хлор, метил или метоксигруппа, а другой - атом водорода, или оба представляют собой метилвндиоксидцую группу;30 где Л % Рз Р 4 пли Рз Р 4 и Рзвышеуказанные значения, подвергаю ею зацмоО П И С А Н И Е3666 ЮИЗОБРЕТЕН ИЯ,55 00 65 действгцо с,реакционноспособцым сложным эфиром соединения общей формулы: Л, - ОН, где й, - имеет вышеуказанные значения, в присутствии кондецсцрующего средства цегОчного типа, например амида натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами, В качестве растворителей могут быть применены, например диметилформамцд, дцметцлсульфоксил, бецзол. В качестве коцдецсируюн;его средства наиболее пригод:ь Папрцмср ам 1 д ц 1 трця амид лития гцдрид натрия цлц лития, под действием которых исходное индо Ьцое производное непосредственно в реакционной смеси превращается в соответствующее соединение, содержащее атом щелошого металла. П р 1 мер 1. Раствор, содержащий 10 г (0,0,"0 ло.;ь) 2-бсцзоцл-2- (1-пцрролцдцц)- этскси-шлола в 1 О з, гексаметилтрцамида фосфорной кислоты, охлаждали на ледяной бане до 10 и после этого осторожно смешивали с 6,7 лл 30%-ной суспецзцц амида натрия в толуоле (0,050 О,гь). Сразу же раствор окрашивался в интенсивный красный цвет и температура реакционной смеси увеличивалась ДО 20, Раствор перемешивали рц коНатной температуре еще 30 лин, затем вновь охлаж дали ца ледяной бане и добавляли по каплям в течение 15 лин прц 5 - 10 4 г (0,033 логь) аллцлбромцда в 1 О л,г гексаметцлтриамцда фосфорнОЙ кислОты. Реакционную смесь пе ремешцвали еще 15 ин прц 5 - О и после этого выливали в 500 я,г ледяной воды и 250 лл эфира. Органический слой отделяли, З,раза промывали водой, используя для к 1 кдой промывки 250 л воды, а затем сушили пад углекислым калием. От высушенного раствора отфильтровывали углекислый калий и фильтрат упаривали. Остаток после упарива ция, представляющий собой маслообразцьй продукт желтого цвета, растворяли в бецзоле, полученный раствор фильтровали через 50 г окиси алОьПия основного характера, а массу ца фильтре промывали затем 50 л бензола. После этого уцаривали бензольный раствор. Оставшийся после упаривания неочищенный 1-алкил-бензил-2-(1 - пирролидинцл) -этоксц-индол растворяли в этцлацетате и к полученному раствору добавляли бн. раствор хлористого водорода в цзопропцловом спирте ло кислой реакции на конго. Образующуюся при этом соляцокислую соль осаждали из раствора добавлением к нему эфира, отфильтровывали осадок, удаляли из него остатки растворителя нагреванием в вакууме при 50 и затем выдержцвали прц комнатных условиях до постоянного веса. В результате получали 9,1 г (71% от теории) солянокцслой соли 1-аллил-бецзоцл-2-(1 - пирролидцнил)-этокси-ицдола, котора предсталяет собоЙ веШество желтого цвета с т. пл. 100 в 1.Лналогичцым способ 05 Пз под 001 Ых процзводцых ццдола получали: 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 црц: спользовании 3,6 г (0,033 о,ь) этцлбромцда-этил-бецзоцл-2- ( - пирролцдц- ЦИЛ) -ЭТОКСИ-ЦЦДО,1 И ЕГО СО;ЯЦОКЦСЛУЮ СОЛЬ с т. пл, 107 - 112;при использовании 3,93 г (0,033 ло,гь) 2- пропкншл-оромида- (2-пропцнил) -2 - бецзоцл-2-1-(пирролцлицил) -этокси-индол и его соляцокцслую соль с т. пл, 125";при цспользовациц 4,06 г (0,033 аль) нпроцилбромида - 1-пропил-бецзоил - 3-2-1- пирролидинил)-этокси-индол ц его соляцокислую соль (высушена в высоком вакууме прц 80) с т. пл. 142 - 143,при Использовании 4,06 г (0,033 о,гь) цзопропилбромцда- изопропил-бецзоцл- 2- (1-пирролцлицил)-этоксцццлол: его соляцокислую соль с т, пл, 125 - 130;при использовании 4,52 г (0,033 О,гь)-н-бутилбромцда-бутил-бецзоил-2- (1 - пирролидинил) -этокси-ццдол ц его солянокцслую соль (высушена в высоком вакууме при 80) с т. пл. 151 - 154.Аналогичным способом в случае использования лля реакции других компонентов получали:исхоля цз 10,1 г (0,030 яоць) 2-бензоил- (2-лиэтилаыиноэтокси) -Ицлола и 3,6 г (0,033 логь) этцлбромида, 1-этил-бензоил- (2-дцэтиламцноэтокси)-ццдол и его соляцокцслую соль с т. пл. 115 - 120 (высушена в высоком вакууме при 80 в течение 5 час);исходяз 10,92 г (0,030 яо,и) 2-бецзоил- 2- (1-пцрролидинцл) -этоксц- метоксиидола ц З,б г (0,033 лоль) этцлброоила, 1-этцл- бе зоил-2- (1-пирролилцццл) -этокси- метоксцццлол ц солянокислую соль этого соелццецця с т. Пл. 194 - 197,схоля цз 11,34 г (0,030 о ь) 2-бецзоцл-2- (1-пцрролидиццл) -этоксц,6 - метилецдиоксиццлола ц 3,6 г (0,033 оль) этиленбромпда, 1-этцл-бецзоил-2-(1 - пцрролилцццл) - этоксц 1-5,6-метилецдиоксцицдол ц его соляцокислую соль (высушена в высоком вакууме цри 80 в течение 3 час), с т. пл. 188 в 1,исходя из 11,0 г 2-(р-метилбецзоил)-3-2- (1-пирролцдицил)-этокси- метцлипдола и 3,93 г аллилбромила, -1-аллил-(р-метил-бецзоцл) -3-2-(1-пирролцдинил) -этокси- метилццдол и его соляцокцслую соль с т. пл. 137 - 142 оП р ц м е р 2, 2,4 г (0,050 ло.,ь) гилрцда 1 атрця (50% -ная суспензия в минеральном масле) суспендировалц с помощью магццтной мешалки в 20 л г абсолютного бензола. 10 г(0,030 1 о,ь) -2-бецзоцл-З- (1-пцрролидицил)- этоксц,-ццлола, предварительно растворенные в 100 с.: гексаметилтр:амида фосфорной кислоты, прибавляли по каплям при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 лин к полученой суспепзии и реакционную смесь перемешивали еще 1 час прц 40 - 50. Полученный окрашецный в интенсивный красный цвет раствор натриевого соединения производного ицлола охлаждали ледяной баней и затем к раствору прибавлялп по каплям прцперемешивании и 5 - 10 в течение 15 мин раствор 4,7 г (0,033 моль) метилиодида в 10 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. Прц этом окраска реакционной массы измецялась в желтый цвет. После последующего перемешивация реакционной смеси в течение 15 мин при охлаждении ледяной баней ее выливали в 500 мл ледяной воды и 250 мл днэтилового эфира. Органический слой отделяли и 3 раза промывали водой, используя для каждой промывки 250 мл воды. Затем органический слой экстрагцровали 200 мл 0,2 н. соляной кислоты, подкисленный раствор обрабатывали аммиаком до щелочной реакции и выделившееся желтое маслообразцое вещество растворяли в 250 мл бензола. Раствор сушили над углекислым калием и затем профильтровывали через 50 г окиси алюминия основного характера. При этом окись алюминия удерживала непрометилироваццое вещество. Окись алюминия подвергали последующей промывке 500 мл бецзола и объединенные бензольные растворы упаривали. Остаток после упаривания, представляющий собой чистый 1-метил-бензоил- 2- (1-пирролидинил) -этокси-индол, растворяли в 100 мл этилацетата и полученный раствор смешивали с 6 г раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте, причем последний раствор прибавляли до тех пор, пока реакционная смесь не показывала кислой реакции по конго. При смешивании сразу же выделялись кристаллы солянокислой соли. Криста ч,чический продукт отфильтровывали и, с цельюудаления растворителя, нагревали в вакууме, полученном с помощью масляного насоса, при 50. После этого полученный продукт выдерживали при комнатцых условиях до постоянного веса. В результате получали 9 г (75% от теории) 1-метил-бензоил-2- (1-пирролидинил)-этокси-индола в виде солянокислой соли с т. пл. 127 - 129.Аналогичным способом были получены: при использовании 10,92 г (0,030 моль) 2- бецзоил-З- (1 - пирролидицил) -этокси-метоксиицдоламетил-бецзонл-2-(1-пирролидицил)-этокси- метоксииндола и солянокислая соль этого соединения с т. пл, 141 (высушена в высоком вакууме при 80);при использовании 11,34 г (0,030 моль) 2- бензоил-2-(1-пирролидинил)-этокси,6 - метилецдиоксииндола 1-метил-бензоил - 3-2-(1- пирролидинил)-этокси,6 - метилецдиоксииндол и солянокислая соль этого соединения с т. пл. 182 в 1 (высушена в высоком вакууме при 80).Аналогичным способом получали следующие соединения:исходя из 10,44 г (0,030 золь) 2-бецзоил- (2-пиперидицоэтоксц)-ицдола при использовании 19,1 г (0,104 моль) 1- (2-хлорэтил) -пиперидица в виде солянокислой соли вместо 1-(2- хлорэтил)-дирролидина в виде солянокислой соли, т, пл. солянокислой соли 1- (2-хлорэтил) - пиперидина 226, получали 1-метил-бензоил-(2-пиперидиноэтокси)-ицдол и солянокислую1 О 15 20 зо 35 40 4550 55 60 65 соль этого соединения с т, пл. 140 - 142 (высушена в высоком вакууме прц 80);исходя из 9,24 г (0,030 моль) 2-бензоил- (2-диметиламииоэтоксн) -индола в случае использования 15,0 г (0,104 моль) 2-диметцламицоэтилхлорида хлоргидрата вместо соляцокислой соли 1-(2-хлорэтил)-пирролцдцна, т. пл. солянокислой соли 2-диметиламицоэтцлхлорцда 220, получали 1-метил-бецзоил-(2-диметиламццоэтокси)-ццдол и соляцокислую соль этого соединения с т. пл. 163 в 1 (высушена в течение 3 час в высоком вакууме прц 80);исходя цз 10,92 г (0,030 .чоль) 2-бензоил- (2-дипропцламццоэтокси) -цндола в случае использования 20,8 г (0,104 моль) 2-дцпропиламицоэтцлхлорцда в виде соляцокислой соли вместо солянокпслой соли 1- (2-хлорэтил) -пирролидина, т. пл. соляцокислой соли 2-дипропиламццоэтцлхлорцда 112 в 1, получали 1-метил- бецзоил-(2 - дипропцламицоэтокси)- индол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 172 в 1 (высушена в высоком ваклме при 80);исходя цз 11,72 г (0,030 моль) 2-бензоил-2-(Х-метилбутиламицо) - этоксп,6 - метилендиокснццдола в результате взаимодействия 28,1 г (0,100 моль) 2-бецзоцл-З-гцдроокси,6- метилендиоксциндола, т. пл. 125, и 19,4 г (0,104 моль) соляцокислой соли 2-(Х-метилецбутцламццо)-этцлхлорида, т. пл. соляцокислой соли 203 в 2, получали 1-метил-бепзоил- 2-(М-метиленбутцламицо)-этокси,6 - метилендиоксииндол и соль этого соединения с фумаровой кислотой, т. пл. которой 157 в 1.П р и м е р 3. Ацалогичцо примеру 2, цз соответствующих производных ццдола получали следующие соединения:при использовании 11,1 г (0,030 моль) 2- (рхлорбензоил)-З-(1 - пирролцдицил) - этокси- пцдола получали 1-метил-(р-хлорбецзонл)-3- 2-(1-пирролидинцл)-этокси-индо,ч ц соляцокислую соль этого соединения с т. пл. 167 - 169 (высушена в течение 3 час в высоком ва.кууме при 80).При использовании 10,4 г (0,030 моль) 2- (р - метилбензоил) - 3 - 2- (пирро,чидинил)- этоксц-индола получали 1-метцл- (р-метцлбензоил) - 3 - 2- (1 - пирролидццил) - этокси- ицдол н дисоляцокислую соль этого соединения с т, пл. 150 - 155,при использовании 11,1 г (0,030 . иль) 2. бецзоил-2 - (1 - пирролидицил) - этоксц - 6. хлорццдола получали 1-метил - 2-бецзоцл-2- (1-пцрролидинил) - этоксц - 6 - хлорццдол ц солянокислую соль этого соединения с т. пл.138 - 140;прц использовании 11,1 г (0,030 моль) 2- бензоил - 3 - 2-(1.пирролидицил) - этокси- хлорцндола получали 1-метил-бецзоцл-2- (1 - пцрролидцццл) - этокси - 5 - хлорицдол ц солянокцслую соль этого соединения с т. пл.207 в 2;при цспользовации 11,4 г (0,030 моль) 2 - (р -э токсибензоил) -3 2- (1-пирролидц пил) -1 кс рек-,о 1. О. Горна Редактор А. Батыгин Заказ 130562 Пзд. ЪЪ 136 Тираж 5"3 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, К, Раршская наб., д. 45 Тип. Харак. фил. пред. Патент Я, - атом водорода, ло.ра, мет 1:.д и.1 и низ 1 иая алко 14 сигрупга,содержа 1 И 1 ая до 3 атомов тлерода;ив - алкил, алкенил, алкинил, содержащие до 3 атомов углерода; или и. солеи, от,гичаошийс 1 тем, что металлическое соединение произво:ного индола оощей формулы гд; Р, Яз, Яз, Р или - Йз. Р 4 и Рз имеют выиеуказа ные зачения, подвергают взаимодействно с реакцигиноспособным эфиром соедине. Ия оощей формулы: Рв - ОН, где Рв имеет выи 1 су,аза иные значения, В присутствии конденсирующего средства щелочного ти:а, например амида натрия, с последуощим выделенем целевого продкто и нде основания илн переведением его и соли известцым 1 грие.1 амп. 2. Способ по п. 1, от,икаюн 1 сл тем, что процесс ведут в среде 1 Иертного орга 1 Ического растворителя.