Всесоюзная iтентно-тхшлска” бие. м-ет: л—-

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик308572 Зависимый от патента М МПК С 07 с 127/12 С 07 с 127/02Заявлено 29,Х.1969 ( 1377105/23-4) Приоритет Комитет по ггелам изобретений и открытийОпубликовано 01 М 1,1971. Бюллетень М 21 при Совете Министров СССРУДК 547.495,2.07(088,8) Дата опубликования описания 26.Х 1.1971 Авторыизобретения Иностранцы Цутоми Ирикура и Сейго Сузу(Япония) Иностранная фирма Куорин Сейяку Кабусики Кайшащп атЮМв т ъщи ъж эв о,гВ СЕССгЮ 3 НА ЯЯ 1951 г Я. ";," "":тг -,Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЬ 1 Х СУЛЬфОНИЛМОЧЕВИН 1Изобретение относится к способу получения производных мочевин.Известен способ получения производных сульфонилмочевин, например Х-(а-бензоилсульфонил)-Х-бицикло-(2,2,2) - октанмочевин, взаимодействием хлорбензолсульфамида с бицикло- (2,2,2) - октан-изоционатом. Известны также способы синтеза сульфонилмочевин и семикарбазидов, например, взаимодействием аминов с сульфонилизоцианатами, 10 сульфонилмочевиной, сульфонилкарба матам и и т. д.; десульфурацией сульфонилтиомочевин; гидролизом сульфонилизомочевин или сульфонилгуанидиана, гидролизом сульфонилпарабановых кислот; окислением сульфонилмо чевины (производных сульфонилмочевины); гидратацией сульфонилкарбодиимидов,Предлагается способ получения замешенных сульфонилмочевин по совершенно новой реакции, которую можно выразить следующей схе мой: Ои г гг- ОРН-С - ВН30 где К - галоид, трифторметил или низший алкил с прямой или разветвленной цепью;К - линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкиламиногруппа, циклоалкиламиногруппа, гетероциклическая аминогруппа, бициклический радикал или адамантил;1 т," - водород, линейный или разветвлечный алкил, который, соединившись с К, может образовать циклоалкил.Способ осуществляется в результате взаимодействия 2-(замещенный бензолсульфонилпмино)-1,3-оксатиолана с амином в среде органического растворителя, например ацетонитрила, диоксана, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.1 люль амина с 1 моль указанного сульфонилимина дает выход 50 - 60%, 2 моль амина с 1 люль сульфонилимина дают целевой продукт с почти количественным выходом, 1 моль амина с 2 лголь триэтиламина или 1,1 лголь едкого натра дает выход 70 - 80%.Сульфонилиминооксатиоланы, используемые в качестве исходного вещества, являются новыми соединениями и получаются, например, при взаимодействии десульфирующего средства (соединений тяжелых металлов или алкилхлоркарбонатов) с р-оксиэтиловым эфиром сульфонилиминодитиокарбоновой кислоты или цикло-дегидратацией О+оксиэтилово го эфира сульфонилиминотиокарбоновой кис3 лоты, или взаимодействием сульфонилхлорида с 2-амино,3-оксатиоланом,Полученные соединения могут найти применение в качестве фармакологических препаратов.П р и м е р 1. Получение К-(и-хлорбензолсульфонил) -Х- (пирролидинил) мочевипыВ раствор 1,2 г 2-(и-хлорбензолсульфонилимино) -1,3-оксатиолана (т. пл. 103 - 104 С, игольчатые кристаллы при перекристаллизации из спирта) в 6 лл ацетонитрила вносят 0,4 г И-аминопирролидина, при этом выделяется немного тепла. Затем раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на водяной бане, выпадают кристаллы. После 4 час реакции раствор охлаждают и оставляют до полного выпадения кристаллов. Получают 0,49 г белых пластинчатых кристаллов. Полученный фильтрат упаривают и получают смолообразное вещество, которое экстрагируют водным раствором соды. Водный раствор обрабатывают активированным углем, подкисляют соляной кислотой и полу- чают еще 0,25 г конечного продукта, Оощий выход 0,74 г (58,8 О 11 з от теоретического).При перекристаллизации нз ацетонитрила получают бесцветные пластинчатые кристаллы с т. пл. 199 - 201 С. Полученное вещество по данным ИК-анализа, элементарного анализа, по температуре плавления идентично соответствующему соединению, полученному известным способом,При взаимодействии 2 люль амина с 1 л 1 оль 1,3-оксатиоланового производного выход достигает почти 100 о от теоретического, при использовании 1 люль амина и 1 - 2 люль третичного амина, например триэтиламина, выход достигает примерно 80%. Выход мало отличается в следующих примерах. Найдено, %: С 43,81; Н 4,80; М 13,92.С 11 Н 14 03 ИзЬС Вычислено, %: С 43,51; Н 4,65; И 13,83. Полученное соединение можно использовать в качестве лечебного препарата при диабете,П р и м е р 2. Получение М- (и-хлорбензолсульфонил) -М- (пиперидинил) мочевиныОПо примеру 1, но с введением в реакцию с 2-(и-хлорбензолсульфонилимино) -1,3- оксатиоланом М-аминопиперидина получают указанный продукт в виде пластинчатых кристаллов, которые после перекристаллизации из ацетонитрила плавятся при 206 - 209 С,3085724П р и м е р 3. Получение Х-(и-хлорбензолсульфонил) -И-гексагидроазепинилмочевины.По примеру 1, но с введением в реакциюс 2-(и-хлорбензолсульфонилимино) - 1,3-окса тиоланом Х-аминогексагидроазепина получают указанный продукт в виде пластинчатых кристаллов, которые после перекристаллизации из ацетонитрила плавятся при 205 С,П р и м е р 4, Получение М-(и-хлорбензол сульфонил) -М- (морфолинил) мочевины.По примеру 1, но вводя в реакцию с 2-(ихлорбензолсульфонилимино) - 1,3 - оксатиоланом Х-аминоморфолин, получают продукт в виде пластинчатых кристаллов, которые после 15 перекристаллизации из метанола плавятся при 206 в 2 С.П р и и е р 5, Получение Х-(и-хлорбензолсульфонил) -К - 2,6-диметил - (морфолинил) мочевины 20 Ос.СНз С 1БОРН С - ХН - М Осн,По примеру 1, но вводя в реакцию с 2-(ихлорбензолсульфонилимино) - 1,3-оксатиоланом Х-амино,6-диметилморфолин, получают продукт в виде игольчатых кристаллов, которые после перекристаллизации из ацетонитри ла плавятся при 195 - 197 С.П р и м е р б. Получение Х-(и-хлорбензолсульфонил) -К-ди-и-пропиламиномочевины 35СН,СН,СН зО С-воз 4 Н-С- Н-.СН,СНСНзПо примеру 1, но подвергая взаимодействию с 2- (и-хлорбензолсульфонилимино) -1,3- 40 оксатиоланом К,К-ди-н-пропилгидразин, получают продукт в виде пластинчатых кристаллов, которые после перекристаллизации из метанола имеют т. пл. 132 - 134 С.П р и м е р 7. Получение М-(и-хлорбензол сульфонил) -И -диизопропиламиномочевины.По примеру 1, но вводя в реакцию с 2-(ихлорбензолсульфонилимино) - 1,3 - оксатиоланом Х,К-диизопропилгидразин, получают продукт в виде пластинчатых кристаллов, кото рые после перекристаллизации из метанола имеют т, пл. 186 - 187 С.П р и м е р 8. Получение Х- (и-хлорбензолсульфонил) -М-диизобутиламиномочевины,Взаимодействием 2-(и-хлорбензолсульфо нилимино) -1,3-оксатиолана с М,М-диизобутилгидразином получают пластинчатые кристаллы указанного продукта, плавящиеся после перекристаллизации из метанола при 150 С.П р и м е р 9. Получение Х-(и-хлорбензол сульфонил) -М -дибензиламиномочевины.По примеру 1, но вводя в реакцию с 2-(ихлорбензолсульфонилимино) - 1,3 -оксатиоланом М,М-дибензилгидразин, получают продукт в виде пластинчатых кристаллов с т. пл. 198 - 65 199 С,308572 П р и м е р 16. Получение М- (гг-хлорбензолсульфонил) -К-е-пропилмочевины,0,01 лго,гь 2- (а-хлорбензолсульфонил) -1,3 оксатиолана обрабатывают 0,01 лголь е-про 5 пиламина в присутствии 0,02 люль триэтиламина в течение 16 час при комнатной температуре в среде ацетонитрила, взятого в качестве растворителя, и получают 2,05 г (94 о/о)бесцветных удлиненных кристаллов продукта,10 т, пл. 125 - 129 С (из метанола).Найдено, /о: С 43,53; Н 4,66; К 9,85.Вычислено, о: С 43,41; Н 4,73; И 10,12,П р и м е р 17. Получение И-(а-хлорбензол сульфонил) -К-бицикло- (2,2,2) - октилмочевины. По примеру 1, но взаимодействием 2-(и хлорбензолсульфонилимино) -1,3 - оксатиоланас 2-аминобицикло- (2,2,2) -октаном получают продукт в виде игольчатых кристаллов, которые после перекристаллизации из ацетонитрила и метанола имеют т. пл. 218 С.з 0 П р и м е р 18. Получение Х- (п-хлорбензолсульфонил) -М-Л-бицикло- (2,2,2) - октенилмо- чевины П р и м е р 13. Получение Х- (и-толилсульфонил) -Х-изобутилмочевины.35По примеру 1, но подвергая взаимодействию 2- (и-толилсульфонил) -1,3-оксатиолан с изобутиламином получают продукт с т, пл.105 в 1 С после перекристаллизации из изопропанола.40П р и м е р 14. Получение М- (и-толилсульфонил) -М-циклогексилмочевины0 1 снс 30 кн - с-мч-я ) 45 чьфонилимино) -1,3- взаимодействию с а в течение 16 час в среде ацетонитастворителя, и воветных игольчатых пл. 175 - 178 С (изС - ЖН, СК3 6,83; Х 9,50.Н 6,80; Х 9,45. ние Х-(и-хлорбензолилмочевины, 60 заимодействием 2-(и- но)-1,3 - оксатиолана олучают продукт с т. рекристаллизации из65 5П р и м е р 10. Получение К- (и-толилсульфонил) -Х-пирролидинилмочевины.По примеру 1, но подвергая взаимодействн.о2- (и-толилсульфонилимино) - 1,3- оксатиолан(т. пл. 131 - 132 С, бесцветные кристаллы после перекристаллизации из этанола) и К-ахгинопирролидин, получают продукт с т, пл. 189 -192 С после перекристаллизации из этанола.П р и м е р 11. Получение И- (п-толилсульфонил) -М-пиперидинилмочевины.По примеру 1, но подвергая взаимодействию 2- (п-толилсульфонилимино) -1,3 - оксатиолан с Х-аминопиперидином получают продукт(т. пл. 205 - 208 С после перекристаллизациииз этанола).П р и м е р 12. Получение Х- (а-толилсульфонил) -М-бутилмочевиныЖ 0 г 1 СНКО,ЗН-С - ХНСН,СБ,СНоСН, 0,01 моль 2- (и-толилсульФонил) -1,3-оксатиолана подвергают взаимодействию с 0,02 лоло н-бутиламина в течение 16 час при комнатной температуре в среде ацетонитрила, взятого в качестве растворителя, и получают 2,6 г (74% ) бесцветных игольчатых кристаллов указанного продукта, т. пл. 125 С (из изопропанола),Найдено, о/,: С 53,76; Н 6,61; К 10.23.Вычислено, /,: С 53,32; Н 6,71; Х 10,37. 0,01 моль 2- (и-тол илсуоксатиолана подвергают0,01 люль циклогексиламинпри комнатной температуррила, взятого в качествелучают 1,77 г (96,6%) бескристаллов продукта с т,этанола).Найдено, о/о: С 56,63; НВычислено, %: С 56,74; Пример 15. Получе сульфонил) -Х-циклогексПо примеру 1, но в хлорбензолсульфонилими с циклогексиламином п пл. 158 - 159 С после пе ацетонитрила,гс ююк-с-юн 1 По примеру 1, но взаимодействием 2-(ггхлорбензолсульфонилимино) -1,3 - оксатиолана с Л-бицикло- (2,2,2) -октен-амином получают продукт в виде игольчатых кристаллов с т. пл. 224 в 2 С после перекристаллизации из ацетонптрила и метанола.П р и м е р 19, Получение К- (и-толилсульфонил-Х-адамантилмочевины Эквимолярные количества 2- (а-толилсульфонилимино) -1,3-оксатиолана и 1-аминоадамантина нагревают вместе в течение 2 час на водяной бане в диоксане, взятом в качестве растворителя. Получают 0,88 г (46 огоо) продукта в виде бесцветных, подобных вате кристал лов с т. пл. 172 - 174 С (из ацетонитрила).Найдено, %: С 62,23; Н 6,93; И 8,11.Вычислено, /о. С 62,05; Н 6,94; Х 8,04.Пример 20. Получение Х-(гг-трифторметилбензолсульфонил) М-и-пропилмочевины308572 П р и м е р 26. Получение Ы-(и-толилсуль фонил) -Ы-изопропилмочевины.0,01 моль 2- (и-толилсульфонилимино) -1,3 оксатиолана обрабатывают 0,02 люгь изопропиламина в течение 16 час .при комнатной температуре в среде растворителя ацето нитрила и получают 2,65 г (количественно)продукта (бесцветные кристаллы в форме палочек) с т. пл. 148 150 С (из изопропанола),Найдено, %: С 51,46; Н 6,03; Х 10,76.Вычислено, %: С 51,56; Н 6,29; Ы 10,93, 2 О П р и м е р 27. Получение Х- (и-толилсульфонил) -М- (морфолинил) мочевины П0,01 лголь 2- (и-толилсульфонилнмино) -1,3 оксатиона обрабатывают 0,02 моль Х-аминоморфолина в течение 16 час при комнатной температуре в среде растворителя ацетонитрила и получают 2,45 г (82%) продукта (бесцветные кристаллы в форме палочек) с т. пл. 205 207 С (из ацетонитрила).35 Найдено, %: С 47,95; Н 5,67; Ы 13,89,Вычислено, %: С 48,16; Н 5,73; Ы 14,04.П р и м е р 28. Получение Ы-(и-толилсульфонил) -Х-трет-бутил мочевины Ы- (и-хлорбензол о енмочевины сул СН С- ЫН-С ОаМ рителя ацетопродукта в виде л. 227 229 С (из 9,79.Ы 9,70.-толилсул 0,01 моль 2- (и-толилсульфонилимино) -1,3- ксатиолана обрабатывают 0,03 моль пипериина при нагревании и кипятят в течение 6 80 ЯК - С - ЖНСЧ.СН.СН,По примеру 1, но взаимодействием 2-(и-трифторметилбензолсульфонилимино) - 1,3-оксатиолана (т. пл. 97 99 С, бесцветные палочки после перекристаллизации из этанола) с. ипропиламином получают продукт с т, пл. 149 150 С после перекристаллизации из бензола,Пример 21. Получение Ы-(и-трифторметилбензолсульфонил) -Ы - циклогексилмочевиН Ъ.0,01 моль 2- (гг-трифторметилбензолсульфонилимино) - 1,3 - оксатиолана обрабатывают 0,02 моль циклогексиламина в течение 18 час при комнатной температуре в среде растворителя ацетонитрила и получают 0,31 г (89%) продукта (бесцветные иглы) с т. пл.174 178 С (из изопропанола).Найдено, %: Ы 8,11.Вычислено, %: Ы 8,00,П р и м е р 22. Получение Ы-(и-трифторметилбензолсульфонил) -К-н-бутилмочевины.По примеру 1, но взаимодействием 2-(и-трифторметилбензолсульфонилимино) - 1,3- оксатиолана с и-бутиламином получают продукт с т. пл. 133 135 С после перекристаллизации из изопропанола.П р и м е р 23. Получение Ы-(п-толилсульфонил) -Ы,Ы-тетраметиленмочевины.По примеру 1, но подвергая взаимодействию 2-(а-толилсульфонилимино) - 1,3 - оксатиолан с пирролидином, получают продукт с т, пл. 210 215 С после перекристаллизации из этанола.П р и м е р 24. Получениеьфонил) -Ы,Ы-тетр аметил С 1 80 МН- С - Ы0,01 моль 2- (а-хлорбензолсульфонилимино) -1,3-оксатиолана обрабатывают 0,02 моль пирролидина в течение 16 час при комнатной температуре в среде раство нитрила - и получают 2,8 г бесцветных кристаллов с т. п ацетонитрила).Найдено, %: С 45,81; Н 4,48; Ы Вычислено, %: С 45,81; Н 4,53; Пример 25, Получение Ы-(и фонил) -Ы,Ы-пентаметиленмочевины 4 час с обратным холодильником в среде ацетонитрила, взятого в качестве растворителя. Получают 2,5 г продукта (бесцветные кристаллы в форме палочек) с т, пл. 148 208 С, выход 89%.Найдено, %: С 55,41; Н 6,43; М 9,97, Вычислено, %: С 55,31; Н 6,43; М 9,92. 50,01 моль 2- (и-толилсульфонилимино) -1,3 оксатиолана обрабатывают 0,02 моль трет-бутиламина при нагревании на водяной бане втечение 3 час в среде растворителя лиоксана и получают 2,2 г (81%) продукта (бесцветные кристаллы в форме игл) с т, пл.164 166 С.Найдено, %: С 53,61; Н 6,61; Ы 10,16,Вычислено, %: С 53,32; Н 6,71; Ы 10,37.П р и м е р 29. Получение Ы-(и-толилсульфонил) -Ы,Ы-диэтилмочевины.0,01 моль 2- (а-толилсульфонилимино) -1,3-ок.сатиолана обрабатывают 0,02 моль диэтиламина при комнатной температуре в течение16 час в среде растворителя ацетонитрилаи получают 1,5 г (56%) продукта (бесцветные игольчатые кристаллы) с т. пл, 96 97 С308572 10 10 Предмет изобретения Составитель Ж. Исаева Редактор О, Кузнецова Корректор Т. А, Бабакина Заказ 3327/18 Изд, Юз 1161 Тираж 473 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 9П р и м е р 30. Получение Х-(и-хлорбензолсульфонил) -И,ЬГ-пентаметиленмочевины.2-(а-хлорбензолсульфонилимино) -1,3 - оксатиолан обрабатывают пиреридином, по примеру 25 и получают продукт (бесцветные иглы) с т. пл. 151 - 157 С (из ацетонитрила).Найдено, /о. С 47,36; Н 4,13; Х 9,38.Вычислено, /,: С 47,72; Н 4,98; М 9,26,Способ получения замещенных сульфонилмочевин общей формулы где К - галоид, низший алкил или трифторметил;К - линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, алкиламиногруппа, циклоалкиламиногруппа, гетероциклическая аминогруппа, бицикл или адамантил; К" - водород, линейный или разветвленный алкил, который совместно с К может быть циклоалкилом,отличающийся тем, что 2-(замещенный бензол 5 фонилимино) -1,3-оксатиолан общей формулыгде К имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с амином общейформулы15 Кя 1о20 где К и К" имеют указанные значения,в среде органического растворителя, напримерацетонитрила, диоксана, с последующим выделением целевого продукта известными приемами,