Способ получения эстратриола

1ИЗОБВЕТЕНИ Я Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаМПК С 07 с 107/00 С 07 с 169(08аявлено 25.11,1970 ( 1409754/23-4) иоритет 27,11.1969,2964/6 еицар Комитет по делизобретений и откр К 547.689,6(088 летень21 публиковано 01.Ч 11,19 авете Министров опубликования описания 11.Х.1971 Авторыизобретени Иностранцы рг Аннер и Ярослав Калво(Швейцария) Иностранная фирма Циба АГвитель ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСТРАТРИОЛА обу получения жет быть испрепарата. нный на извеличных функми гидридами описанное рая эстратриола НО ключается в том, что соединение формулы Б.О где КО - свободная или этерифицирован Изобретение относится к спос нового эстратриола, который м пользован в качестве лечебногоПредлагаемый способ, основа стном методе восстановления ра циональных групп комплексны металлов, позволил получить не нее соединение, Способ получен формулы оксигруппа; К, - кетогруппа; К, - атом водорода и сложноэфирная группа, находящиеся в а- или р-положении или К, - атом водорода и свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, находящиеся в р-положении, а К, кетогруппа, восстанавливают комплексными гидридами металлов, например боргидридом натрия, полученное диоксисоединение омыляют и целевой продукт выделяют известными приемами.П р и м е р. Растворяют 2,4 г 3,17 р-диокси 7 а-метил-оксо-Лзато-эстратриена в 80 мл тетрагидрофурана и прибавляют 4 мл воды и 320 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют льдом и водой, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют два раза хлороформом, Экстракт промывают два раза водой, высуши вают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водо- струйного насоса. Остаток хроматографируют на 30-кратном количестве силикагеля, элюируют смесью толуола и сложного уксусного эфи ра (80:20) и после упаривания элюата и од.нократного повторного растворения полученных кристаллов из простого эфира - хлористого метилена - метанола получают чистый3,16 р,7 Р-триокси-а-метил-Л зио)-эстратриена метил-эпиэстриол, т. пл, 236 - 238 С, аф =+751 (с=0,812 в этаноле).Используемый в этом примере исходный материал можно получить следующим образом.Из раствора 30 г 7 а-метилэстрона в 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл смеси 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты отгоняют 100 мл при нормальном давлении в течение приблизительно 1 час, затем прибавляют еще 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл смеси 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты и отгоняют еще раз 400 мл при нормальном давлении в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают до 5 С, прибавляют 42 мл пиридина и 300 мл простого эфира и встряхивают. После разбавления льдом и водой темную смесь экстрагируют два раза смесью простого эфира - хлористого метилена (4: 1) и экстракт промывают водой, охлажденной льдом, разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Полученную после высушивания над сульфатом натрия и упаривания в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, коричневую пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля и 3,17-диацетоксиа-метил-Лдд(") 16-эстратетраен элюируют смесью толуола - сложного уксусного эфира (95:5). После однократного повторного растворения из простого эфира - простого петролейного эфира продукт плавится при 110 - 111 С, аф =+77 12 (с=0,639).Растворяют 3,38 г полученного продукта в70 мл хлористого метилена, прибавляют приблизительно при 18 С 2,30 г 88%-ной м-хлорпербензойной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром, промывают ее раствором йодида калия, раствором тиосульфата натрия, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой, Промывные растворы повторно экстрагируют простым эфиром, объединенные органические растворы высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Таким образом получают 3,17 р-диацетокси-а- метилаа-оксидо-Л З 4")-эстратриен, который после однократного повторного растворения в хлористом метилене в прост эфире - простом петролейном эфире плавится при 156 - 157 С, а =+51-1-2 (с=0,635) .3,22 г этого соединения растворяют в 32 мл раствора уксусной кислоты - перхлорной кислоты, который получают из 49 мл 96%-ной уксусной кислоты и 1 мл 70%-ной перхлорной кислоты, и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют лед и воду, экстрагируют два раза простым эфиром - хлористым метиленом, органические экстракты промываютдва раза водой, высушивают их над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток в течение ночи ацетилируют 15 мл пиридина и 15 мл ангидрида уксусной кислоты, затем выливают на лед и воду, оставляют стоять при комнатной температуре, экстрагируют два раза простым эфиром и органическую фазу промывают разбавленной серной 10 кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Экстракт высушивают над сульфонатом натрия и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Таким образом получают 15 3,16 а - диацетокси -7 а - метил-оксо-Лд(о)- эстратриен, который после повторного растворения в простом эфире - простом петролейном эфире плавится при 138 - 139 С а =+135+ + 2 (с=0,550). 20 К кипящей суспензии 5,0 г карбоната калия в 100 мл метанола прибавляют 4,0 г 3,16 а-диацетокси - а-метил-оксо-Ь"дцо)-эстратриена в твердом состоянии и кипятят в течение 45 мин в атмосфере азота с обратным холо дильником, Реакционную смесь выливают на лед и воду, подкисляют 2 н. соляной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток на фильтре поглощают хлороформом и небольшим количеством 30 метанола, раствор высушивают над сульфатом натрия в течение ночи и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток растворяют в хлористом метилене, раствор фильтруют через окись алюминия 35 (нейтральная, активность 11) и фильтрат упаривают. Таким образом, получают некристаллический 3,17 р - диокси - а- метил -16- оксод),з,оно) эстратриен ао = - 95+-2 (с=0,508, хлороформ - метанол 5: 5) . 40Предмет изобретенияСпособ получения эстратриола формулы 45 тличающийся тем, что соединение формулыКО где КО - свободная или этерифицированная оксигруппа; Я - кетогруппа, К - атом водо рода и сложноэфирная группа, находящиеся в308571 Составитель Г, ЖуковаТехред Л. Л, Евдонов Корректор Е. Н. Зимина Редактор О. Кузнецова Заказ 2677/11 Изд, Ио 1133 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 45 Типография, пр. Сапунова, 2 сс- или р-положении или К, - атом водорода и свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, находящиеся в р-положении, а К 2 - кетогруппа, восстанавливают комплексными гидридамметаллов, например боргидридом натрия, с последующим омылением полученного диоксисоединения и выделением целевого продукта известными приемами,