Способ получения ьзамещенных 1, 4-дигидро-7-2-(5-нитро-2 фурил)-винил-4-оксо-1, 8-

27375 И Е Союз Советских Социалистических Республик7/23-4 З.Ч 1,1967 ( 116 явле 14 Л 1.196638024/6622.711.1966,38025/665.Х 11.1966,38026/666.Х 11.1966,47638/66, Японияано 15,Ч 1.1970. Бюллетень20 риорит Комитет по делам иэобретеиий и открытий при Совете Мииистров СССРпублик ия 24.1 Х.197 та опуоликования опи Авторыизобретения Иностранцыи, Такео Наито, ЯзуоНагасаки, Сизуо Кадои Иосиаки Тана(Япония) Осима, Ренцоя, Изао Такамка дао Нисиг Секкичи явител ИнДаиичи маимитед ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,4-ДИГИДРО12-(5 Н ИТРО-ФУР ИЛ)-В И Н ИЛ 1-4-ОКСО,8- Н АФТИ Р ИДИ НКАРБОНОВЫХ КИСЛОТИзобретение относится к об ния соединений, которые могут некие в фармацевтической проПредлагают способ получени ных 1,4-дигидро-12-(5-нитро- 4-оксо,8-нафтиридин-З-карбоно общей формулы ласти полученайти примем ышленности, я 1-за мещенфурил) -винил- вых кислот где К=алкил, действует 5-нитрофурфуролили его производными общей формулы СН СН0 г лкенильный или кет адикалы; аралкильн котором аром атическ т быть замещено нитр рбоксиальный радика ный радикал, которь замещен одним или дв ми радикалами,1 о- ый где У=альдегидныи радикал илициональные радикалы,го функконденснрующих агй кислоты, уксусног, муравьиной кислот температуре 100лкил-анси-2- (5-ннафтиридин-карбогидролизу при тмеси воды, уксуснопдующей обработкой ол; 20 Способ заключается в том, что на алкпл- 25 окси-метил - 1,8 - нафтиридин-карбоксилатобщей формулы где К - алкильныи, аалкильный ррадикал, вкольцо можегруппой, кааминоалкильможет бытьмя алкильны в присутствии пример, уксусн да или их сме стого цинка пр разовавшийсярил) -винился,8бо подвергают 100 в 1 С в с кислот с после ентов, нао ангидриты, хлорпв 1 С, обитро-фуксплат лиемпературе и соляной получен3ной при этом 4-окси-2-(5-нитро-фурил) -винил,8-нафтиридин-З-карболовой кислоты соединением общей формулы КсХ, где Х - атом галоида, Кс имеет вышеуказанные значения, при температуре 80 в 1 С в среде диметилформамида в присутствии углекислого калия, либо сначала обрабатывают галоидом К 2 Х, где К= Кь или алкоксикарбонильный радикал, и затем подвергают гидролизу полученный при этом алкил-замещенный 1,4- дигидро-2-(5-нитро-фурил)-винил - 4-оксо,8-нафтиридин-З-карбоксилат,П р и м е р 1. К смеси 20 лл уксусной кислоты и 20 лл уксусного ангидрида добавляют 4,2 г этил-окси-метил,8- нафтиридин - 3- карбоксилата и 3,1 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при 110 - 120 С в течение 1 час. Исходные вещества растворягот в течение 10 - 20 лин и выделяют желтые кристаллы, которые отделяют фильтрованием в теплом состоянии, затем промывают теплой уксусной кислотой, затем эфиром и сушат. Получают 5,0 г (77,8" ) этил-окси-2- (5-нитро-фурил)- винил,8-нафтиридин-З-карбоксилата с т. пл, 280 С.Найдено, О/,: С 56,98; Н 4,05; К 11,71.СдНг 31 3 О 6 Вычислено, ,; С 57,46; Н 3,69; Х 11,83.К смеси 3 лл концентрированной соляной кислоты и 27 лл 900/-ной уксусной кислоты добавляют 1,8 г полученного выше 4-окси- 2- (5-нитро-фурил) -винил - 1,8-нафтиридин-карбоксилата и смесь нагревают при 110 С. Исходные вещества растворяются за 10 лсин и начинают выпадать желтые кристаллы, После нагревания в течение 1 час смеси дают охладиться, Отделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилсульфоксида, Получают 1,3 л (79,3 О,) 4-окси-2 (5-нитро-фурил) винил) - 1,8 - нафтиридин-карбоновой кислоты с т. пл. )280 С.Найдено, о/,: С 54,50; Н 3,24; М 12,98.Сс,Н,М,О,Вычислено, ,с,: С 55,05; Н 2,77; М 12,84.В 50 лл диметилформамида суспендируют 0,98 г полученной выше 4-окси-2-(5-нитро-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-карбоновой кислоты. Затем добавляют 0,83 г безводного углекислого калия и 1,4 г этилиодида, смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 4 час. По окончании реакции реакционную смесь упаривают досуха прп пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, нерастворившееся вещество отжимают на центрифуге и получают коричнево-черный порошок, Порошок растворяют в хлороформе, пропускают через силикагелевую колонку (20 г) и вымывают хлороформом, Элюат упаривают досуха и после перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты получают 0,29 г (270/,) желтых призм 1-этил,4-дигидро- 2- (5-нитро-фурил) -винил-оксо - 1,8-нафти 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5 О 55 60 65 ридин-карбоновой кислоты, разлагающейсяпри 280 С.Найдено, О/,: С 57,44; Н 3,99; К 11,64.СггН ссь МО 6 Вычислено, з/О: С 57,46; Н 3,69; Х 11,83.П р и м е р 2. К смеси 10 лл уксусной кислоты и 10 лл уксусного ангидрида добавляют 5,2 г н-бутил-окси-метил,8-нафтиридин-З- карбоксилата и 3,1 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при 110 - 120 С в течение 2 час. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в теплом состоянии, промывают уксусной кислотой, затем эфиром, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 5,8 г (76") желтого порошка н-бутил-окси-2- (5-нитрофурил) -винил - 1,8-нафтиридин-З-карбоксилата, плавящегося при 280 С.Найдено О/о С 59,7 Н 4 7 И 11,0СгеНг-,МзО Вычислено, о/,: С 59,53; Н 4,47; И 10,96.К смеси б лл концентрированной соляной кислоты и 54 игл, 900/-ной уксусной кислоты добавляют 3,83 г полученного выше н-бутил-окси-2- (5-нитро-фурил) -винил - 1,8 - нафтиридин-З-карбоксилата, смеси нагревают на бане при 120 - 130 С в течение 1 час. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают, пер екристаллизовы в ают из диметилформамида и получают 2,5 г (76,5%) 4-окси-2-нитро-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-З-карбоксилата, плавящегося при 280 С,В 100 мл диметилформамида суспендируют 1,64 г полученной выше 4-окси-2-(5-нитро- фурил) -винил 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, туда добавляют 1,38 г безводного углекислого калия и 0,74 г изопропилбромида, смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 2 час, Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют воду.Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 1,3 г (70,2%) желтых тонких игл 1,4-дигидро2- (5-нитро-фурил) -винил - 4 - оксо-изопропил,8-нафтиридин-карбоновой кислоты с т, пл. )280 С,Найдено, %: С 58,9; Н 4,1; К 11,41,СгзНг 5 Хз 06 Вычислено, %: С 58,53; Н 4,09; Х 11,38, П р и м е р 3. К 20 лл уксусной кислоты добавляют 2,32 г этил-окси-метил,8-нафтиридин-карбоксилата и 1,55 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при 110 - 120 С в течение 2 час, Затем добавляют смесь 8 мл уксусной кислоты, 2,6 лл концентрированной соляной кислоты и 2,8 лсг воды, смесь нагревают при перемешивании при 110 С еще в течение 2 час, Выпавшие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают сначала метанолом, затем водой, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 2,35 г желтых тонких игл 4-окси-2-(5-нитро2-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-карбоновой кислоты с т, пл. )280 С. Выход 71,8% (рассчитан по этил-окси-метил,8-нафтиридин-З-кар боксилату),В 66 лл диметилформамида суспендируют 53,27 г полученной выше 4-окси-2-(5-нитро-фурил-винил - 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Добавляют 3,3 г триэтиламина и 2,88 г гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида и смесь нагревают при 80 - 85 С при пе ремешивании в течение 7 час, По окончании реакции добавляют 4,цл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения кристаллы отделяют фильтрованием, промывают сначала водой, затем метанолом и эфиром, пере кристаллизовывают из диметилсульфоксида и получают 3,17 г (72,9%) желтых тонких игл гидрохлорида 1,4-дигидро- (2-диметилампноэтил) -7-2- (5-нитро-фурил) - винил - 4-оксо,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с 2 ц т, пл, )280 С.Найдено, % С 51,22; Н 4,33; Х 12,21.СщНрКО, НС 1 0,5 Н,ОВычислено, %: С 51,42; Н 4,54; М 12,62. 25 П р и м е р 4. К 40 лл уксусного ангидридадобавляют 2,32 г этил-окси-метил,8-нафтиридин-карбоксилата и 1,55 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при 130 - 140 С втечение 2 час. После нагревания в течение чп 30,иин исходные вещества растворяются, а еще через 1 час продукт начинает выпадать.По окончании реакции осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и получают 1,1 г (30%) желтого порошка этил-окси- з 5 2-(5-нцтро-фурил)-винил - 1,8-нафтиридиц-карбоксилата с т. пл, )280 С.Затем полученный этил-окси-2-(5-нитро-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-карбоксилат гидролизуют, как в примере 1. и ио лучают 4-окси-2-(5-нитро-фурил-)вцццл) - 1,8 - нафтиридин-карбоновую кислоту.Затем в 30 цл диметилформамида суспен.дируют 1,63 г полученного продукта и добавляют 1,4 г безводного углекислого калия ц 45 1 г монохлоруксусцой кислоты, смесь нагревают при 80 С в течение 10 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промывают цх водой и перекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получено 1 г (51,8%) 1-карбоксиметил,4-дигидро-2-(5-нитро-фурил)-винил - 4-оксо - 1,8- нафтиридиц-карбоновой кислоты с т, пл.) 280 С.55Найдено, % С 53,01; Н 3,0; И 10,89.С,-,НХ.О 8Вычислено, % С 53,0; Н 2,86; М 10,92.П р и м е р 5. К 20 ял уксусной кислоты добавляют 2,32 г этил-окси-метил,8-нафтцридин-карбоксилата и 1,55 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при 100 - 110 С в течение 2 час. Через 30 яин все исходные вещества растворяются, а еще через 1 час продукт 65 начинает отделяться. По окончании реакции осадок отфильтровывают, промывают водой, "ушат и получают 2,6 г (73,2%) желтого по. рошка этил-окси-2- (5-нитро-фурил) -ви. .цил - 1,8-нафтцридцн-З-карбоксилата с т, пл. ) 280 С.Затем полученный этцл-оксц-2-(5-нцтрофурцл)-винил - 1,8-нафтцрцдцн-З-карбоксилат гцдролизуют, как в примере 1, ц получают 4-окси-2-(5-ццтро-фурцл)-винил - 1,8-нафтцридин-карбоцовую кислоту.Затем в 30 лл диметилформамида суспендируют 1,63 г полученного продукта. Добавляют 0,7 г безводного углекислого калия ц .2,5 г аллцлбромида, смесь нагревают прп 80 С в течение 6 час. Реакционную смесь коцценттрируют прц пониженном давленцц, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекрцсталлизовывают цз уксусной кислоты и получают 1,1 г (56,9%) желтых цгл 1-аллил,4 - дигидро-2- (5 - нитро-фурцл)- винил-оксо - 1,8-цафтиридиц-Р - карбоновой кцслоты, разлагающейся прц 277 - 278 С.Найдено, % С 58,48; Н 3,37; Х 11,8.СВНз:ОвВычислено, /О: С 58,86; 1-1 3,57; Х 11,44.П р ц м е р 6. Смесь 2,32 г этцл-оксп-метил - 1,8-нафтиридцн-З-карбоксцлата, 3,1 г 5-нцтрофурфурола и 0,4 г хлористого цинка нагревают на бане прц 150 - 160 С в течение 1 час. После охлаждения добавляют 40 юг метанола и нагревают. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают сначала метанолом, потом эфиром, сушат ц получают 2,9 г темно-коричневого порошка. Порошок промывают теплой уксусной кислотой ц перекристаллцзовывают цз дцметилсульфоксида. Получают 2 г (56,3%) желтовато-коричневого порошка этцл-оксц-2- (5-нцтро-фурил) - винил,8 - цафтирцдиц- карбоксилата с т. пл. 280 С.Затем полученный этцл-оксц-2- (5-ццтро-фурцл) - винил - 1,8 - нафтцрпдцц-карбоксцлат гцдролизуют, как и в примере 1, с получением 4-оксц-2- (5-нцтро-фурцл) -винил,8-нафтиридцн-З-ка рбоцовой кислоты.В 30,цл дцметплформамцда суспендируют 1,63 г полученного продукта, затем добавляют 1,0 г безводного углекислого калия и 1,7 г бензцлбромида, смесь нагревают прц 80 С в течение 6 час. Реакционную смесь концентрируют прц пониженном давлении ц отделяют фильтрованием выпавшие кристаллы, промывают водой и перекрцсталлизовывают из диметилформамцда. Получают 1,35 г (66,5/ю) желтых цгл 1-бензцл,4-дцгцдро-2-(5-нцтро-фурил) - винил-оксо -1,8- цафтирцдцц - 3- карбоновой кислоты, разлагающейся при ) 280 С.Найдено, % С 62,85; Н 3,69; М 10,28,Вычислено, %: С 63,33; Н 3,62 ч 10,07.35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 7, К 10 лил уксусной кислоты добавляют 1,16 г этил-окси-метил,8-нафтиридин-карбоксилата и 1,34 г 5-нитрофурфуролдиацетата. Добавляют четыре капли концентрированной соляной кислоты, смесь нагревают при 120 С при перемешивании в течение 3 час, Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в теплом состоянии, промывают метанолом, затем эфиром, сушат и получают 0,625 г (35,4) желтовато-коричневого порошка этил-окси-2-(5-,нитро-фурил) -винил - 1,8-нафтиридин-З-карбоксилата с т. пл, ) 280 С,Затем полученный этил-окси-2-(5-нитро-фурил) -винил - 1,8-нафтиридин-З-карбоксилат гидролизуют, как в примере 1, и получают 4-окси-2-(5-нитро - 2 - фурил) - винил - 1,8- нафтиридин-карбоновую кислоту.В 500 лл диметилформамида суспендируют 16,4 г полученного продукта, добавляют 6,9 г безводного углекислого калия и 17,2 г гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхорида, смесь нагревают при 80 С при перемешивании в течение 10 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении добавляют 60 ял соляной кислоты, Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, потом ацетоном, перекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получают 20,5 г (89 О/о) желтых тонких игл гидрохлорида 1-(2-диэтиламиноэтил) -1,4-дигидро-2- (5 - нитро - 2 - фурил)-винилоксо,8-нафтиридин - 3 - карбоновой кислоты, разлагающегося при 270 С (окрашивается в коричневый цвет),Найдено, о,: С 53,25; Н 4,90; К 11,78.С 2,Н 2 К,О 6 НС 1 0,5 Н.)О Вычислено, %: С 5345; Н 5,13; М 11,87.Затем получают 1,55 г (69,5/,) желтого кристаллического порошка 1,4-дигндро-2- (5- нитро-фурил-) -винил-оксо-фенацил - 1,8- нафтиридин-карбоновой кислоты с т. пл. ) 280 С,Найдено, %: С 61,63; Н 3,69; М 9,64,СНы 5 КЗО 7 Вычислено, /,: С 62,02; Н 3,39; И 9,44.П р и м е р 8. Как в примере 1, получают этил-окси-2-(5-нитро-фурил)-винил - 1,8- нафтиридин-карбоксилат. 0,71 г этого эфира суспендируют в 10 мл диметилформамида, туда добавляют 0,97 г безвоздного углекислого калия и 0,94 г этилиодида, смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 4 час. По окончании реакции смесь выливают в 50 мл воды, выпавшее вещество центрифугируют и получают темно-коричневый порошок. Этот порошок растворяют в хлороформе, хроматографируют на глиноземе (20 г) и элюируют из диметилформамида. Элюат упарпвают досуха и перекристаллизовывают из дичетилформамида, Получают 0,19 г (24/;) же етых пластинок этил-этил,4-дигидро-2- (5 - нитро - 2 - фурил) - винил - 4 - оксо - 1,8- нафтиридин - 3 . карбоксилата, разлргаю 5 10 15 20 25 Зо 8щегося при 268 - 269 С, 20 г этого эфира добавляют к 10 лл концентрированной соляной кислоты и смесь нагревают при 100 в 1 С в течение 10 час. После охлаждения добавляют воду, выпавший темный порошок отфильтровывают и сушат, Порошок экстрагируют большим количеством хлороформа, экстракт пропускают через колонку (12 Х 2 см) с силикателем и элюируют хлороформом, Элюат упаривают досуха и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 1,1 г (59,3/,) желтых игл 1-этил,4-дигидро-2-(5-нитро-фурил) - винил - 4- оксо - 1,8 - нафтиридин-карбоновой кислоты, разлагающейся при 278 - 279 С.П р и м е р 9, Как в примере 1, получают этил-окси-2-(5-нитро - 2 - фурил) - винил,8 - нафтиридин-карбоксилат. 12,4 г этого эфира суспендируют в 186 лил диметилформамида, добавляют 12,1 г безводного углекислого калия и 11,9 г н-пропилиодида, смесь нагревают при 80 - 85 С в течение 1,5 час. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, растворяют в хлороформе и фильтруют. Фильтрат упаривают под вакуумом досуха, остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и метанола. Получают 8,3 г (70 О/,) желтых игл этил,4-дигидро-2- (5- нитро-фурил) - винил - 4 - оксо-и-пропил,8-нафтиридин-З-карбоксилата, разлагающегося при 257 - 258 С,Найдено, 4: С 60,31; Н 5,03; М 10,87,С 20 Н 19 И 306 Вычислено, %; С 60,45; Н 4,82; М 10,57.К смеси 4 мл концентрированной соляной кислоты и 38 мл 900,-ной уксусной кислоты добавляют 4,0 г полученного этил,4-дигидро-2-(5-нитро-фурил)-винил - 4 - оксо- нпропил - 1,8- нафтиридин - 3 - карбоксилата, смесь нагревают при 110 - 120 С в течение 1 час, Выпавшие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из уксусной кислоты и получают 2,63 г (70,90/,) желтых игл 1,4-дигидро-2-(5-нитро-фурил)-винил - 4 - оксо-н-пропил,8-нафтиридин-карбоновой кислоты, разлагающейся при 277 - 278 С. П р и м е р 10. Как в примере 1, получают этил-окси-2 - (5 - нитро-фурил) - винил,8 - нафтиридин-карбоксилат. 12,4 г этого эфира суспендируют в 186 лл диметилформамида, дооавляют 12,1 г безводного углекислого калия и 6,6 лл изопропилбромида, смесь нагревают в течение 1 час при 80 - 85 С. После охлаждения добавляют равный объем воды, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Кристаллы растворяют в хлороформе, раствор пропускают через колонку с глиноземом, элюируют хлороформом, элюат упаривают досуха под вакуумом и перекристаллизовывают из смеси метанола и хлороформа, Получают 6 г (480/о) желтых игл этил,4-дигид ро-2-(5-нитро-фурил)-винил - 4 - оксо -1.," сн:сн2 00 й или кетоалй радикал, в может быть ксиалкильный оторый может я алкильными , что на алридин-карболкенильны аралкильнь ое кольцо ой, карбо радикал, к или двум бийся тем 8 - нафти где В, - алкильныи, кильный радикалы, котором ароматичес замещено нитрогруп или аминоалкильный быть замещен одним радикалами, отлича кил-окси-метилксилат формулы Составитель И. И. Бочарова Редактор Новожилова Техред А. А. Камцшникова Корректор В. И, ЖолудевЗаказ 2569/4 Тираж 480ИНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытийМосква, Ж, Раушская наб.,ПодписноМинистров СССР ри С , 4/5 ипография, пр, Сапунова, 2 9изопропил,8-нафтиридин - 3 - карбоксилата,разлагающегося при 235 - 237 С,Способ получения 1-замещенных 1,4-дигидро-2-(5-нитро-фурил)-винил - 4 - оксо,8- нафтиридин-карбоновых кислот формулы 10где Я - алкильный радикал, действуют 5- нитрофурфуролом или его производными общей формулы 10 где У - альдегидный р адикал или его функциональные радикалы, в присутствии конденсирующих агентов, например уксусной кислоты, уксусного ангидри да или их смеси, муравьиной кислоты, хлористого цинка при температуре 100 - 160 С, образовавшийся алкил-оксо-12 (5-нитро 2-фурил) -винил - 1,8 - нафтиридин-карбоксилатлибо подвергают гидролизу при температуре 20 100 - 130 С в смеси воды, уксусной и солянойкислот, с последующей обработкой полученной при этом 4-окси-2- (5-нитро-фурил)- винил - 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, соединением общей формулы К,Х, где 25 Х - атом галоида, К, имеет вышеуказанныезначения, при температуре 80 в 1 С в среде диметилформамида в присутствии углекислого калия, либо сначала обрабатывают галоидом 1 хгХ, где Кг=Кт или - алкоксикарбонильЗо ный радикал, и затем подвергают гидролизуполученный при этом алкил-замещенный 1,4-дигидро-12- (5- нитро-фурил) - винил- оксо,8-нафтиридин-З-карбоксилат.