Способ получения производных дитрет-бутиловых эфиров 3, 4 оксибензоилоксипропаноламинов

(71) Е,И.Дюпон де Немур энд Компани (ОЯ) (72) Ганшиям Патил (СА), Уильям Л.Матиер (ОВ), Кионг Х.Кс.Май (ЧМ)(56) 1 АСЬ, 80, 1958, р, 3905,Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.1,: Медицина, 1986, с, 301 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИТРЕТ-БУТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 3,4- ОКСИБЕНЗОИЛОКСИПРОПАНОЛАМИНОВ (57) Изобретение касается производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4-оксибензоилоксипропаноламинов, в частности получе 3 НЗ 3 Н(ОН)- СН 2-11 Н-С(СН де Й 1 - С 1 - С 4-алкил; й или тетрагидрофуран блокирующим эффект использовано для сн о давления при лечен создание новых болееуказанного класса. 3 )-0-СН 2-С С(0)-Я 2, г лкил, КН 2 ющим Р ет быть риглазно ы. Цель - веществ С 4-а лад мож вну ком ных ссщ ф О стью при лечении глаукомы, при этом для ц него характерен нежелательный побочный эффект, связанный с нарушением работы сердца (1).Целью данного изобретения является Оф разработка способа получения новых производных дитретбутиловых эфиров 3,4-ди-, дм. оксибензоилоксипропаноламинов общей (,) формулы 1, с более высокой активностью того же назначения.П р и м е р 1, Общая методика для получения соединений 1-2 может быть представлена следующим образом. ние относится к .вых производныхиров 3,4-диокси- .оламинов общей Данное изобре пособу получения н итрет-бутиловых э ензоилоксипропа ормулы 1 О0 )с) ГГн, он н С 4-ал к , кото эфф ля снлечен ил, ами рые обектом и иженияии глауВ.3 Н,щий агент - ной активноГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) где й 1 - С 1-С 4-алкил, й 2 - С 1- ногруппа, тетрегидрофуранил ладают бета-блокирующим могут быть использованы д внутриглазного давления при комы,Известный бета-блокирую тимолол не обладает достато-ИН- С(СН 3)2-СН 2-МН-С(0)-Яг. гдеимеют указанные значения, Новыева по активности более эффектиизвестные. 4 табл,о1)с)с)с )ссфссс исю 3 1 а СН-С(0- СН=С)2-СН 2- 2 - С 1- ил, обом, что ижения ии глауактивСинтез1 1 1; 1 1) -С(О)- 2(ОН)- В 1 И 1 с 2 вещесты, чем1795966 0 о 0он (соссаснос нс о - на . Нс снаса, ск,аале-а0 ЪВ раствор 1 (50 г, 0,14 моля) в смеси 5 диоксана и этанола (200 мл, 1:1) добавляли . 10 Рб/С (0,5 г) и подвергали гидрогенизации в аппарате Парра в течение 24 часов.Реакционную смесь фильтровали на слое целита, а фильтрат концентрировали под ва куумом. Полученное в результате масло кристаллизовали из циклогексана, чтобы получить 24. г (100) пирокатехин-кислоты 1 а; температура точки плавления 250-252 С или 250-52 С,. 15 Смесь, содержащую 1 а (22 г, 0,13 моля),пиридин (36 г, 0,45 моля) и триметилацетилхлорида (55 г, 0,45 моля), и зтиленхлорид(100 мл) подвергали дефлегмации в течение2 часов. Реакционную смесь выпаривали досухого состояния под вакуумом. В этот остаток добавляли воду (100 мл) и простой эфир 25(100 мл). После перемешивания в течение 5мйнут органический слой отделяли, промывали 1 И раствором НС (50 мл), затем соляным раствором (50 ил), сушили надсульфатом магния и фильтровали. Фильтрат 30выпаривали под вакуумом, чтобы получитьпрозрачное, светло желтое масло, котороеиспользовали сразу же на следующей стадии,35 1 Ь -ф 2- +но - нос, (рпо НП р и м е р 3.со,н 40 оКислоту 4 синтезируют известным обра 45 эом 0),СОН СОС 1о оВ раствор кислоты 4 (29 г, 250 ммолей)50 в метиленхлориде (100 мл), охлажденныйдо (-)5 С, добавляли оксалилхлорид (39 г,300 ммолей) в атмосфере азота в течение30 минут. Охлажденную ванну снимали иреакцию перемешивали при комнатной тем 55 пературе в течение 1-1/2 часа, а затем нагревали. до дефлегмации на 3 часа. Послеудаления растворителя остаток совместновыпаривали с толуолом, а затем подвергалидистилляции при температуре 77-84 С, чтобы получить 25 г (74 соединения 5,В полученный остаток, полученный на описанной выше стадии, добавляли метиленхлорид (100 мл) и оксалил хлорида (100 г), и перемешивали при температуре 22 С в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния под вакуумом. Остаток растворяли в 50 мл толуола и выпаривали под вакуумом, чтобы получить желтое масло. Следы толуола удаляли под высоким вакуумом, чтобы получить 50 г(50 г 1 а) хлорида кислоты 2 г качества масла. Его используют как таковое на следующей стадии.П р и м е р 2. Общую процедуру для синтеза соединений За -ф. Зд можно представить следующим образом:НО г Н Н 1 яОснъ пиоивинООО В раствор аминодиола (0,02 моля), пиридина (2 мл) в 30 мл метиленхлорида добавляли раствор хлорида кислоты 2 (0,02 моля) в метиленхлориде (20 мл), и перемешивали при температуре 22 С в течение 15 минут. Растворитель выпаривали под вакуумом и в полученный в результате желтоватый остаток добавляли этилацетат (50 мл), воду (50 мл) и карбонат калия (2 г). Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Выпаривание растворителя под вакуумом давало желтый остаток, Его растворяли. в толуоле (50 мл), а затем выпаривали под вакуумом, Последнюю процедуру повторяли дважды, чтобы удалить следы пиридина. Полученное в результате маслО растворяли в этилацетате (20 мл) и подкисляли раствором щавелевой кислоты в этилацетате. Если не появляется кристаллическое твердое вещество, то этот раствор разбавляли простым эфиром до образования хлопьев и выдерживали при температуре 220 С до появления кристаллического твердого вещества. П родукт отделяли фильтрацией, промывали простым эфиром и сушили воздухом. Выход изменялся от 16 до 40 ф,Соединения 4 - 6 могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой или как зто описано в примерахЗи 4.СОС 1 н нХ.нне ОПример 4,сос 1нР ьн56 ОвВ охлажденный льдом раствор диамина6 (7,9 г, 89 ммолей) в толуоле (50 мл) добавляли хлорид кислоты 5 (6,1 г, 89 ммолей), исмесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор фильтровали и фильтрат выпаривали до сухогосостояния под вакуумом. Остаток совместно выпаривали под вакуумом с толуолом иацетонитрилом, соответственно, чтобы получить 7,82 г масла. Масло снова растворялив толуоле(50 мл) и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором, сушили (сульфатмагния), фильтровали и выпаривали до сухости под высоким вакуумом, чтобы получить7,32 г масла, которое использовали как таковое на следующей стадии,Пример 5,25н,нх-нн,С- но 1 нХ.н Со.в О Но Н НОРаствор аминоамида 8 (98,3 г, 0,55 мо лей) и глицидола (32,6 г. 0,44 молей, сразу же после дистилляции) е зтаноле(600 мл) нагревали до дефлегмации на 1-1/2 часа, а затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, Реакционную смесь 35 выпаривали до сухого состояния под вакуумом, а затем остаток совместно выпаривали под вакуумом с толуолом (3 раза) и ацетонитрилом (один раз), соответственно, чтобы получить 114,5 г (0,44 моля, 807;) соедине. ния 7, которое испольэовали как таковое на следующей стадии (см, пример 5).П р и м е р 6, Соединение Зб, Глазная биоусвояемость у кроликов (таблица 1).Глазную биоусвояемость тимолола и со единения Зб (лекарственной формы сложного дипивалоилового эфира соединения 90) оценивали с использованием новозеландских белых кроликов. Пятьдесят мл раствора 0,25 О/ Тимолола или 0,5 50 соединения ЗО (оба в одном и том же разбавителе) применяли к роговице обоих глаз 48 кроликов (24 кролика /соединение).На 5,15,30,60,120,180,240 и 360 минутах после введения дозы забивали 3 кроликов (6 55 глаз) на соединение, Водную тканевую жидкость (ВТЖ) быстро удаляли из глаз, взвешивали и обрабатывали, чтобы определить концентрации е тканях Тимолола или соединения Зд и формы 9 д.Эти результаты указывают, что соединение Зб и Тимолол быстро проникают в глаза. Площадь под кривой по времени концентрации ВТЖ (АУСоо ) для соединения Зс 3 в среднем составила 27,377 и 9,022 нг/100 мл/мин для Тимолола. На основе результатов глазной биоусвояемости очевидно, что АУС соединения Зб в ВТЖ при 0,25 растворе в три раза превышает АУС Тимолола в ВТЖ при 0,25 Тимолола,Отсюда можно сделать вывод, что соединение Зб эффективно доставляет форму 9 о во внутренние структуры глаза и что соединение 9 б стабильно в глазных тканях кролика.П р и м е р 7, Эффект соединения За или Зс на систематическую бета-блокировку при местком применении.Нечистокровных собак подвергали анестезии и осуществляли контрольные измерения на -45 иминутах. После измерений на -30 минуте начинали вливание иэопротеренола (0,5 мг/кг/мин) и поддерживали в течение всего эксперимента, Осуществляли два измерения для предварительной обработки изопротеренолом на 15 минуте и на нулевой минуте,На нулевой минуте пробу в 50 мл испытываемого соединения применяли местным способом. Эту дозу повторяли на 50, 60 и 90 минутах и рабату сердца животного исследовали в течение 180 минут после первого применения. Скорость сокращения сердца получали непосредственно из ленточного самописца,Соединение За и Зс при единственном (таблица 2) местном применении (50 мл, 0,125 О раствор) не имело действия на частоту сокращения сердца относительно изопротеренола; Соединение За или Зс (50 мл в 0,125 О растворе) продемонстрировало отсутствие системной бета-блокировки индуцированного иэопротеренолом увеличения скорости сокращения сердца, Напротив, Тимолол (50 мл, 0,125 О/ раствор) после однократного местного применения подтвердил существенное ингибиторное действие на сокращение сердца относительно изопротеренола (213-155 уд/мин),В табл,З показано раздражение глаза в зависимоСти от концентрации используемого раствора соединения формулы.В табл.4 представлен элементнь й анализ полученных соединений.10 1795966 Таблв цв Э ОЬ до3 Я 1, о т ч 4 нХ кнЛкЪ ВС цп Таблица 4 Савдмивнме флрмулм 1: Составитель М,МеркуловТехред М. Моргентал Корректор Н. Ревская Редактор Т.Иванова Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 441 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и,открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская на.б., 4/5