Способ получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-(2-алкил-4 имидазолил)тиазолов

СООЭ СОВЕТСИИХСОЦИАЛИСТ ИЧЕСНРЕСПУБЛИК 9) (11) ИСАНИЕ ИЗСБРЕТЕНИ ф"Й ОЗОЛИНАТЬ(Тя Т 1 ыФЧСЧЯ ;,Б)г АТЕ Цель - повышение есса. Его ведут РеА-лы (11) с соеди КН -С(Ш)-КН ци пр няемыхбеэопасакциейнениемействи в мед( эвенным противо найти иЦель мог мене иэоб ия являет овьг 3-гуанид тиазолов ениеис клю 2 где К ( - бенэи К- - С(-(:К-дд и ),1 (,5 лкн: 1оторые обладают ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕПО ИЗОБРЕЛ.НИЯ 4 И ОТКРЫТПРИ ГКНТ СССР(21) 4613918/04 (86) Рст/ЦВ 86/02308 (29,10,86) (22) 24,04.89 (46) 07.0.92. Бюл. 1 1 (71) Пфайэер Инк. (38) (72) Пол Дэвид Хилл, Вилльям Майкл Снайдер Стэнли и Уолтер Валински (ИБ) (53) 547.785. 789.5.07 (088.8) (56) Европейский патент М 0178822, кл. А 61 К 31/425, опублик. 23,04.86Патент СНА В 4560690, кл. 514/256, опублик. 1985. (54), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(1-ЗАМЕ 3-ГУАН ИР 1 Н 0) -4- ( 2-А 311(И 31-4-ЮЩЮ ТИА 30310 В (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2-(1-замещенный 3-гуанндино)-4- (2-а,:кил-имидаэолил)тиаэолов общей) )и п)=т .) ). )8-%, где Х - (,=СН-МН-СК =К; К 1 - бенэил или С, -алкил; К - С, з-алкил, обладающих антияэвенным действием и примее относится к новомуения 2-(1-замещенный4-(2-алкил-имидаэолил)улыГ. 1)5 С 07 1) 417/04//А 61 К 31/425 (С 07 1) 417/04, 233:64, 277:48)=СН(Ь 1) и К ИН (П 1), последнее берут по меньшей количестве одного эквивалента, утствии кислотного катализатора ревании возможно в среде реакинертного растворителя. оединения Ф-лы (11) можно исть кислотно-аддитивную сольи п-толуолсульФонат, илиорид, по отношению к котользуют молярный избыток сое- Ф-лы (1 П ). Кроме того, посучше брать, когда в нем К,(- бензил или 2-метилбутил. В когда соединения Ф-лы(11 ) виде дигидрохпорида, то сое- Ь"лы (111 ) имеет К - пентил. учать соединение й-лы (1 ), метил. 9 з.п. Ф-лы, 1 табл. ционногоВместо спользоваацетат илдигидрохлрой исподиненияледнее лпентил,случае,берут вдинениеЛучше полгде К -езопасностн процесса пут ния токсичных реагентов.иненне формулы1 104633 50 где К име т указпцпое зццчспце, в прпсутствцц кислотного катализатора цли кислотно-дддптцвцую соль соедицеция Формули (11) подвергают взаимодействий с по меньшей мере одним экви" в лентом амина ФормулыН МН (1 П)где Н имеет указанные значения, при нагревании возможно в среде реак О циоцно-ицертного растворителя.Лрименяемый реакционно-инертный растворнтель не взаимодействует с исходными материалами или промежуточными продуктами такий образом, чтобы неблагоприятно влиять на выход целевого вещества, С -С 5-Алкил относится к группам алкила с прямой или развет вленной цепью, содержащей 1-5 атомов углерода, К- и Н-бензнл, пентил или 2-метилбутил.Для осуществления способа применяют выделенную моно- нли дикислотноаддитивную соль соединения Формулы )(11 ), тем самым давая источник необ ходимого кислотного катализатора, Кислотным катализатором может быть сильная кислота (например, НВг, НС 1 или рСНС 6 НЫОН) или слабая кислота (например, ОНСИОН или ЙНС 1) . Наибо- ЗО лее предпочтительно использовать соль дигидрохлорнда соединения Формулы (11 ). Соль нагревают с по меньшей мере одним молярным эквивалентом Н 1%1-амина, Температура реакции выше температуры окружающей сре 4 ы и должна быть в пределах 50-150 С, предлочтиотельно 95-115 ОС. ри температурах выше температуры кипения амина, реакцию необходимо осуществлять под дав О лением. Реакция произвольно осуществляется в присутствии реакционно- инертного растворителя в качестве разбавителя, но предпочтительно осуществлять реакций в чистом ниде в присутствии избытка амина, например 5-20 молярцих эквивалентов.Реакцию легко контролировать тонкослопцой хроматограФцей ц высокоэФФектцвцой жидкостной хроматографией.Кристаллический трцгндрат 2-(2- пецтил-гуацичино)-4-(2-метил- имидазолил)тиазол дцгидрохлорида получают кристаллизацией из водной хлорнстоводородцой кислоты, произвольно разбавленной растворимым в воде органическим растворителем, таким как ацетоцитрил, прц темцературах облоно в пределах 0-50 оС. Еслинеобходимо, то его перекристаллиэуйчиз водцлс растворцтспей, например1вода, цетопптрил, в тех же температурных пределах. При температуреониже 50 С и давлениях окружающей среды тригидрат стабилен и остается втой же кристаллической Форме тригндо,рата, Лри температурах выше 50 С,о,например при /О С, и Давлении окружающей среды он теряет воду дигндратации, но легко восстанавливает водуво время хранения при температуреокружающей среды и высокой относительной влажности, Тригидрат проявляоет сильнуй эцдотермию при 101-109 Св диФФерецциальной сканирующей калориметрии.П р и м е р 1. Тригидрат 2-(1-пентил-гуацидино)-4-(2-метил-имидазолил)тиазол дигидрохлорида.Способ А.В трехгорлую круглодонную колбу50 кп, снабженную лорциальным конденсатором горячего орошения, термометром и механической мешалкой, помещаютлентиламин (150 г, 172 ммоль) и 2 гуанидино-(2-метил-ч-имидазолил)тназол днгидрохлорид (10 г, 23,8 ммоль).Густую суспензию нагревают с обратным.а,холодильником (104 С) под действиемоазота, и приблизительно лри 90 Среакционная смесь становится гомогенной. Анализы тонкослойной хроматограФии и высокоэФФективной жидкостнойхроматограФии показывают, что реакциязавершена. Густой коричневый сиропохлаждают до 50 оС, а затем добавляют130 мп ацетона с последующим добавлением 12 мл концентрированной НС 1 .Осаждаются твердые вещества. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и гранулируют 1 ч. Твердые вещества Фильтруют, промъпзают ацетоном нсушат воздухом при температуре окружающей среды. Лолучают 6,93 г сыроговысушенного вещества (выход 481).Сырой продукт растворяют в 80 млтеплой (45 С) смеси ацетона и водыо,(1:1) и обрабатывают 1,0 г активироваццого угля. Обработанный углемраствор Фильтруют через воронку, покрытую дпатомовой зекпей, и Фильтровальную полушку промывают 11 мл смеси ацетона и воды (1:1), Фцльтратпереносят в чистую колбу и охлаждаютв ледяной ванне. Медленно добавляюткоццентрированную НС (32 кц). Твер 1 704633иые цыщегтцд огеддвт ььог)ье того, садкдоба цляют ььриб;ш цте ь ьцо 2(1 Х концентрированнойй кцглоты. Погле окоцчдцця добавлецця кислоты твердые ве 5щегтва грацулцруют 1 ч ири темиердту.ре окружавщей среди, Белое твердоевещество фильтруют) промывают ацетоном и сушат на воздухе, что даеткристаллическую соль тригидрата дигидрохлорида (5,85 г, общий выход41)5 Х). Исследования с помощьв поляриздционного микроскопа показываютпохожие на иголки кристаллы.Дифференцированное сканирование показььвает 15основную эндотермив при 107-109 оС,не меняющуюся лри сушке вакуумом безнагревания,Вычислено, Х: С 57)22 ф Н Ь,74;Г) 20)604; 8 7,Ь 4, С 1 1 Ь)9(1) Н12,87.СН Г, Ь (НС 1) (Н О)Найдено, Х: С 36,97, Н Ь,57;Г) 19)89) 8 7)821 С). 16,83; Н О 13)32При хранении при температурах 25 выше 50 С продукт теряет воду. Наприо,мер, через одну неделю при 70 С уровень воды уменьшается до 5,69/. При уравновешивании ири комнатной температуре и 84/ относительной влажности30 в течение двух недель тригидрат восстанавливается.При анализе найдено, Х: С 37,02, Н 6,66, М 19)83 У НО 13,45.При сушке н вакууме при Ь 5 С до-о постоянного веса исследование под микроскопом показывает, что полученное безводное вещество аморфное. Дифференциальная сканирующая калоримет рия больше не показывает эндотермию 40 при 107-109 оС. Анализы высокоэффективной жидкостной хроматографии осуществляют на микро-ВОЮ)АРАК Ц 18 колонне (7,8 мм, 11 х 30 см) используя Ю-детектор (254 мм). Растворитель 45 для элвирования, содержащий водный буфер и метанол (1:1), пропускают со скоростьв 1 мл/мин. Буфер содержит 0,05 М КН)РО) 0,.1 М Гьа гексансульфоната и 0,1 Х триэтиламина, рН которого 50 доводят до 3)0 с помощью фосфорной кислоты.Анализы тонкослойной хроматографии осуществляют на МетЕ Рте-Соаь.еЛ сили 55 кагель-пластинах (6 ОУиспользуя в качестве растворителя для элвировация смесь метанола, воЛы и диэтиламина в гоотношгнии 20:4: 1. Гецяя соотцоиециг, реагентов, время редкции и темиердтуру, цглучдютрезультаты) приведенные в таблице,Способ В,8)1 г соли дигидробромида аморфного дигидрохлорцда 2-(1-пецтиьь-гуанидино)-4-(2-метил-цмцдазолцл)тидзола растворяют в 15(1 мл Н О прио,50 С. При переменивации в течение1 ч добавляют Г)а О) Н О (8,86 г)и 80 мп Н)0. После дополнительногоперемешивания в течение 0,5 ч притемпературе окружающей среды основание регенерирувт фильтрацией и частично высушивают за 48 ч в вакууме.Всв порцив помещают в 2ь) мл ацетона,осветлявт фильтрацией, Фильтрат подкислявт 3,4 кп 12 М НС 1 и разбавляют1(10 мп свежего ацетона, Регенерацияфильтрацией и сунка при Ь 0 С в накууме в течение 24 ч дают Ь,3 г аморфного дигидрохлорида.Вычислено, Х: С 41) 71) Н 6,19М 22,45.СНу 68 (нс 1, о,5 НОНайдено, Х: С 41)9)1; 41,60;Н 6,Ю) 6,23; И 22,55; 22,48,Зто вещество (3,01 г) растнорявтв 75 мл НО при перемегивании, Добавляют 0,3 г активированного угля,смесь перемешивают 15 мин и затемфильтруют. К фильтрату добавляютконцентрированнув НС 1 (25 кп). Черезнесколько минут начинается кристаллизация. После гранулирования в течение1 ч кристаллическое целевое веществовыделяют фильтрацией, промывают4 мл НО и сугат воздухом в течение18 ч (2,9 г). Содержание воды 12)ЬХ)физические свойства, как у веществапо способу А, Продукт промывают не"большим количеством ацетона или измельчают в Ь(1 мл СНСЗ в течение2 ч и вновь фильтруют для облегчениясушки.Продукт перекристаллизовььвавтрастворением 3,4 г тригидрдта в34 мл Н)О) нагревая до 511 С. Поддерювая температуру 50 С, добавляютСНСХ (180 мл). Медленно смесь охлджо,дают при переменинании до 211 С,К трехгсрлув круглодоннув колбу нд 500 мл помещднт рдцемический 2- мети.бутилдмин (125,0 г, 1,43 моль) и 2-гуднидино-(2-метил-имиддзо 5 лпл)тидзол дигидрохлорид (42,2 г, 0,143 моль), Смесь ндгревдвт 19 ч с обратным холодильником, после чего высокоэффективная жидкостная хроматогрдфия показывает, что реакция завершена. 31 етучие соединения удаляют иэ реакции дистилляцией при атмосферном давлении и затем охлажденный концентрат (70 С) растворявт в 525 мп ацетона. 1 ри хорошем переменинании медленно добавляют 50 мл концентрированной НС 1, что дает густув суспензию (40 С). Смесь охлаждают до 25 С и граиулирувт 2 ч. Твердые вещества фильтруют у промынавт 1 00 мл ацетона и сушат воздухом при температуре окружающей среды. Получают розоватое твердое вещество (36,5 г, выход 70 М).Сырой твердый продукт растворяют в ацетоне (316 мл) и воде (316 мл), 25 а затем добавляют 2,0 г актинированного угля. 11 осле 10 мин перемешивания смесь фильтруют через диатомовую землв и получают желтый фильтрат. К фильтрату медленно добавляют концент-. 3 О рированную НС 1, а затем смесь перемешивают в течение 5 мии и получают белую густув суспензию. Добавляют остаток (173 кп) концентрированной НС 1, а затем суспензив гранулируют в тече ние 1,5 ч при 25 С. Твердые вещества фильтруют, промывают ацетоном и сушат на воздухе ночь. Получают белый кристаллический тригидрат дигидрохлорида (33,2 г; выход перекристаллизации 92).П р и м е р 3. 2-(1-Бензил-гуанидино)-4-(2-метил-имидазолил)- тиазол.Способом предыдущего примера привремени реакции 2 ч и 110 С бензило,а мин и 2-гуа лидино- (2-метилимиддэолил)тидзол дигидрохлорид преобразуют в сырой целевой продукт,выпеченный с гыходом 26-44 Х высокоэ 4 кектинной ющкостной хроматографией.5П р и м е р 4. Капсулы, содержащие 100 мг 2-(1-пентил-гуанидино)4-(2-метил."4-имидазолил)тиаэола,Тщательно перемешивают следующиевещества в указанных пропорцияхмас.ч,:2-(1-Пентил-гуанидино)-4-(2-метилпмидд золил) тидзолдигидрохлорид тригидрдт 144,93 дктоза (безводная) 173,8Крахмал 1500 173,8Стеардт магния 7,5144,9 мг тригидрата дигихроучорида - эквивалент 100 мг безводного свободного основания, т. е. 101 мгА (100 мг активности).Твердые желатиноные капсулы подходящего размера наполняют 500 мг смеси для образования 100 мгА/капсул Эти капсулы показали хоронув химическув и физическую стабильность после хранения при разных условиях (96 У. лекарства выделилось в течение 15 мин в воде при использовании обычного метода растворения).Капсулы, содержащие 50 мгА, приготавливают аналогично, используя 500 мгА смеси, состоящей из 72,5 мас,ч. тригидрата дигидрохлорида, 211,2 мас.ч. каждого безводной лактозы и крахмала 1500 и 5, 1 мас,ч. стеарата магния. формула изобретения1. Способ получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-(2-алкил-имидазолил)тиаэолов формулы или С,-С 5-алкил отличаюто, с целью повьпнепроцесса, соединени где К 1 - бензил щийся тем, ния безопасност формулы ИН М икН И где К имеет указанное значение, в присутствии кислотного катализатора или кислотно-аддитивнув соль соединения формулы (11 ) поднергавт взаимодействию с по меньвей мере одним эквивалентом амина формулыК,НН, Он ) где К имеет указанные значения, при нагренании,нозможно в среде реакционно-инертного растворителя,17(4633 п,1, отлич аючто берут кислотносоединения формулыизбытке амина Аор 3, Способ пощ и й с я тем,аддитивную соль(11) в молярцоммулы (111),1 НС 1НС 1 (2,П)НС 1 (2,П) НС 1 (2,П) 1 Н)Асф (1, РТз (1,П 1(14 19 12 24 1 П 2-107 19 1113 17, 5 1 П 4 32104 18 48 43 60 61 17,6 13,4 13,4 Уксусная кисл вая кислота,ективной жидк п-ТолуолсульААнализ высокограцией. тной хроматоСоставитель 3,1 атыловаактор 0,1)рковецкая Техред Л.Кравчук Корректор Т.Пали Заказ 72 ТиражВЯЯПИ Государственного комитета по изобрете113035, Москва, Ж, Раушск 1 юдписноеям и открытиям при ГКНТ СССРнаб., д, 4/5 оизводственно-издательский комбинат Патент , г. Ужгород, ул. Гагарин 2, Способ ло п,1, о т л и ч л ю - щ и й с я тем, что получают и леной продукт дормулы (1), где К - метил,4, Способ по п.1, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что берут дигидрохлорид гоединения дормулы (11 ).5. Способ по п.4, о т л и ч а и - щ и й с я тем, что берут соединение Формулы (111 ), где К - пентил.Ь, С ногой л 1 И,4 о т л и ч л ищ и й с я тем, что бс рут соедингниеФормулы (111), где К - бензин,7. Способ по п,4, о т л и ч а ю -5щ и й с я тем, что берут соедин.ниеформулы (111 ), где К 1 - 2-метилбутил,8, Способ по п.З, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что берут соединениеформулы (111 ), где К 1 - пентил.9. Способ по п,й, о т л и ч а ющ и й с я тем, что берут .ацетат соединения формулы (11 ),1 И, Способ по п,8, о т л и ч а ю"- щ и й с я тем, что берут п-толуолсулыонат соединения Формулы (11) .