Хлоргидрат 2-2-2 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил этокси-этокси-уксусной кислоты, обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью

(19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОЧЯРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(72) Людовик Родригеэи Эжен Бальтес (Бельгия)66,7; Н 6,95; Вычислено, Ъ; СИ 3,24 р Л 8,40,С 2 д Н тз ИО, НС 1Найдейо,Ъ: С бб,Н 3,27 у СР 8,21. 62; Н 6,95; 65 Изобретение относится к новомухимическому соединению, конкретнок хлоргидрату 2-( 2-2- 14-(дифенилметилен) -1-пиперидинил,)-этоксиэтокси )-уксусной кислоты формулыС,К- И,СН,ОИ,бН,0 бН,б 00 Н Н 1обладающему антигистаминной и бронхолитической активностью,Известен хлоргидрат 2- 2- (2- 14-(дифенилметилен)-1-пиперидинилэтохси 1 этокси)-этанола (соединение 11),обладающий антигистаминной и бронхоли тической активностью 1 .Недостатками укаэанного соединенияявляются относительно низкая активность и наличие побочных эффектов,Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой 20организм.Поставленная цель достигается хлоргидратом 2-2-2-4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил 1 этоксиэтокси)-уксуснойкислоты формулы (1), обладающим антигистаминной и бронхолитической активностью,Соединение формулы (1) получаютщелочным гидролизом соответствующегосложного эфира или амида. 30П р и м е р 1. Получение хлоргидрата 2- 2- 2- 4- (дифенилметилен) - 1 пиперидинил)этокси)этокси-уксуснойкислоты (1) гидролизом соответствующего сложного эфира. 35345,6 г этилового эфира 2 - 2-2-4 в (дифенилметилен) - 1-пиперединил)зтоксиэтокси-уксусной кислотырастворяют в 0,9 л этанола. Этотраствор при 20 С добавляют к раствору, содержащему 288 г гидроксида калия в 1,5 л воды. Отгоняют спиртдо 98 С (температура колонки). Реакционную среду затем выпаривают досуха и остаток перемешивают в безводном толуоле. Получают две фазы и не.-, 45много твердого вещества, Толуольную фазу выделяют и выпаривают. Получают 291,5 г остатка. Его растворяот в 1,5 л изопропилового спирта,к которому добавляют при 20 С 137 мл 50спиртового раствора соляной кислоты (4,9 1 н) . Выпаривают досуха иостаток перекристаллизовывают изацетонитрила, затем из изопропилового спирта. Таким образом получают 551 О 4 г хлоргидрата 2- 2- 2 - 4- (дифенилметилен) -1-пиперидинил 3 этокси 3этокси-уксусной кислоты. Выход 39 Ъ.Т. пл. 139 - 140 С. Используемый в качестве исходногопродукта этиловый эфир 2-(2-2-4-(дифенилметилен) - 1-пиперидинил 1 этокси 3 этокси,)-уксусной кислоты получают следующим образом.Раствор 207,6 г (0,616 моль) 2-2-4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил)этокси 1"этанола в 1,2 л безводного толуола охлаждают до 10 С. Порциями добавляют 17,5 г (О, 729 моль)гидрида натрия (иэ 35 г 50 Ъ-ной суспензии гидрида натрия в парафине,которые промывают 3 раза безводнымтолуолом).Смесь медленно нагревают до 40 Си выдерживают при этой температурев течение 2 ч. Затем охлаждают до 0 Св атмосфере азота и, поддерживая этутемпературу, вводят 122 г (0,73 моль)этилбромацетата. Реакция вначалебурная, Сразу по окончании добавления реакционнуо среду выдерживают при40 С в течение 4 ч, затем доводят докомнатной температуры. фильтруют иосадок промывают небольшим количеством толуола. фильтрат после выпаривания дает 345,6 г остатка (этиловый эфир 2-2-2-4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил-этокси)этокси 1-уксусной кислоты), который используетсябез дальнейшей очистки для получениясоответствующей кислоты,Этиловый эфир 2-2-2-4-(дифенилметилен) - 1-пиперидинил)этокси 3 этокси)уксусной кислоты растворяют в 100 мпэтанола и 23 мл гидрооксида натрия(3,95 н) . После кипячения с обратнымхолодильником в течение 1, 5 ч реакционную смесь нейтрализуют 20,7 мл соляной кислоты (4, 38 н) и этанол выпаривают под вакуумом, Остаток экстрагируют дихлорметаном и органическуюфазу после высушивания над сульфатомнатрия выпаривают досуха. Остатокв течение часа размешивают в 100 млэтилацетата и оставляют кристаллизоваться. Получают 13,4 г 2-2-2- 4-(дифенилметилен) - 1-пиперидинил)-эток.сиэтокси -уксусной кислоты, Выход67,5 Ъ. Т.пл, 120 в 1 С.Полученный таким образом продуктзатем превращают в соответствующийхлоргидрат известными способами.П р и м е р 2. Получение хлоргид.рата 2-.2-2-4-,дифенилметилен) -1 пиперидинилэтокси)этокси)-уксусной кислоты (1) гидролизом соответствующего амида.2-12-2-14-(Дифенилметилен) в 1 пиперидинил(этокси)этокси-ацетамидрастворяют в 120 мл этанола. Добавляют 60 мл водного гидроксида натрия (3,95 н) и смесь кипятят в течение 1,5 ч, После охлаждения нейтрализуот добавлением 54 мл соляной кислоты (4,38 н,) и этанол выпарива,отпод вакуумом, Полученный в результате раствор экстрагируют дихлор 1108090метаном, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток перемешивают со 150 мл этилацетата иостанляют кристаллизоваться. Получают 38 г 2-(2- 12- 14-(дифенилметилен) -1-пиперидинил 3-этокси 3 этокси)уксусной кислоты. Полученный продуктидентичен полученному в примере 1.Выход 80. Т.пл. 121-123 С,Вычислено, : С 72,88; Н 7,39;Б 3,54,С,НИО .Найдено, : С 71, 42; Н 7, 45;М 3,57.Полученный таким образом продуктзатем превращают в соответствующийхлоргидрат известным способом. 10 5 Используемый в качестве исходного продукта 2-2-(2-(4-(дифенилметилен) - -1-пиперидинил(этокси)зтокси 1-ацетамид получают, следующим образом.В течение 20 ч при 90-110 С нагревают смесь 29,9 г 4-(дифенилметилен) пиперидина, 36,3 г 2-(2- (2-хлорэтокси)этокси-ацетамида и 18 г карбоната натрия в 80 мл ксилола. Затем добавляют 80 мл бензола; осадок отфильтровывают и органический слой экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты (20 мл концентрировандукт 1) подвергают фармакологическим испытаниям. Результаты этих испытаний сравнивают с известным 2-2-2- -(4-(дифенилметилен) -1-пиперидинил) этокси 3 этокси -этанолом (1) (соединение 11), обладающим антигистаминной и бронхолитической активностью. 50 Антигистаминную активность определяют на морской свинке, сравниваютс актинностью теофиллина и соединения 55 11. Анестезированную и кураризиронанную морскую свинку искусственно вентилируют. Регистрируют эндотрахеальное давление, Понторяющиеся бронхиальные спазмы вызываются путем ннутривенных, последовательных и прогрессирующих инъекций, гистамина.Испытуемые вещества также вводят внутривенно. Ниже представлены дозы 60 65 ной соляной кислоты и 80 мл воды) . После добавления 30 мл концентриро- З 0 ванного раствора гидроксида натрия и экстракции бензолом бензольный раствор промывают, сушат его над карбонатом калия и бензол выпаривают под вакуумом, Полученный 2-(2-(2-(4-(дифе нилметилен) -1-пиперазинил 3-этокси 3 этокси 3-ацетамид используют для получения соответствующей кислоты.Используемый в этом синтезе 2-(2- (2-хлорэтокси)этокси 1-ацетамид получают согласно способу, описанному в патенте Великобритании Р 1357547. Выход 77. Т.пл. 51-53 С.фармакология. Хлоргидрат 2-(2 в (2- -4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил 1 - этокси 1 этокси -уксусной кислоты (про 45Ниже приведены дозы продуктов,мг/кг, которые вызывают первые симп-.томы транквиллизации у животных,ПродуктыГидроксизинОксазепам 27 2,6продуктов, мкг/кг, которые ингибируют на 50 (в среднем на совокупность животных) вызванные бронхоспазьы:ПродуктыТеофиллин 2650Соединение 11 70Соединение 1 47Из приведенных данных видно, чтопо сравнению с теофиллином и с соединением 11 продукт 1 обладает большей активностью по отношению к вызванным гистамином бронхоспазмам.Кроме того, продукт 1, введенныйв разовой дозе, проявляет антигистаминную активность продолжительноевремя, Так продукт 1, введенный морской свинке в дозе О, 1 мг/кг внутривенно, проявляет 61 гистаминной активности спустя 60 мин; продукт 11,введенный в той же дозе, не проявляет гистаминной активности спустя30 мин. Следовательно, антигистаминная активность продукта 1 более продолжительна, чем продукта 11,Бронхолитическая активность оценена у собаки, Анестезированную икураризированную собаку искусственнонентилируют. Регистрируют эндотрахеальное давление. Постоянный респира-.торный спазм вызывают непрерывнымвнутривенным вливанием пилокарпина.Испытуемые вещества также вводят внутриненно,В дозе 320 мкг/кг продукт 1 снижает на 50 (в среднем на совокупностьподвергнутых тесту животных) интенсивность вызванного спазма,Введенный в дозе, десятикратно превышающей дозу продукта 1 (3200 мкг/кг)теофиллин снижает только на 35 интенсивность вызванного спазма; продукт 11 в дозе 320 мкг/кг снижаетвызванный спазм только на 45,Следовательно, продукт 1 имеетвысшую бронхолитическую активность,чем теофиллин и продукт 11.Общее состояние мыши изучаютсогласно тесту Ирвина,Возрастающие дозы повергаемоготесту продукта вводят интераперитонеально группам из трех самцов мышей(поведение) животных наблюдают согласно классическим критериям. В качестве стандартных веществ используют следующие продукты: гидроксизин:1-(и-хлор-Ы-фенилбенэил) - 4-(2-оксиэтоксиэтил) -пиперазин; оксазепам:7-хлор, 3-дигидро-ок си-фенил 2 Н, 4-бензодиазепин-он, 1108090Соединение 11 19,5 Соединение 1 130Иэ приведенных данных следует, что продукт 1 обладает малым седативным эффектом по сравнению со стандартными веществами, в особенности по сравнению с продуктом 11.Токсичность, Соединение 1 мало- токсично, его токсичность более слабая, чем токсичность продукта 11,В таблице приведены результаты опытов по острой токсичности (ЛДО) . Доза, мг/кг и способ введения 15 ОстраятоксичНОСТЬДнуПОДО ПЫТных Соединение 1 Соединение 11 367 внутри венно Самцы ьыаей 34 внутривенно (н 10 разболее токсично) 25 959 перорально 246 перорально(в 4 раза более токсично)30 73 внутривенно Самцы крыс 30 внутривенно (в 2,4 раза более токсично) 35 431 перорально (в 4,4 раз а более токсично) 1903 перорально 40 5 б ннутриненно (2 5 раза более токсично) более 200внутривенно Собака Веад 1 е 45 240 перораль-. но ( 2 раза более токсично) более 500перорально 50 Предельная токсичность.При введении крысам в течение3 мес 180 мг/кг в день (перорально)соединения 1 никакого значительного 55эффекта не наблюдается, При введении соединения 11 наблюдаются раздражение центральной нервной системы,харатеризуощееся дрожанием и тремором) замедление кривой веса животных;60.повышение щелочных фосфатаз, контрольные животные со значительными заболеваниями печени,При введении собакам (внутривенно)соединения 1 никакой значительной , у 5 аномалии при дозе 18 мг/кг н день втечение 1/2 мес, не наблюдается. Привведении соединения 11 наблюдаются поражения вен и вокруг вен; увеличениесодержания Ь.ОН,; модификация состоя)- ния, происходящая от раздраженияцентральной нервной системы, придозе 10 мг/кг в день в течение 1 мес,Тератогеиеэ (эмбриотоксичность),При введении беременным крысам(перорально) соединения 1 ни эмбриотоксичности, ни тератогенеза при дозах 250-375 мг/кг в день на наблюдается, При введении соединения 11наблюдаются уродства конечностейпри дозах 50-100 мг/кг в день.Из приведенных данных следует,что н противоположность соединению11 продукт 1 практически лишен токсических эффектов.Дозировка.и введение.Фармацевтические композиции, содержащие продкут 1 могут быть введены перорально, парентерально илиректально. Их можно также использовать в виде капель в нос (аэрозоли)или в форме мазай или кремов, Используемые для внедения пероральноФармацевтические композиции могутбыть твердыми или жидкими, напримерв форме таблеток (в оболочке или без)пилюль, драже, капсул из желатины,растворов, сиропов и т.д. Используемые для парентерального внедения композиции находятся в формах, фармацев"тически известных для такого введения, например в виде растворов,суспензий или эмульсий, водных или масляных.Таким образом, хлоргидрат 2-(2-(2- 4-(дифенилметилен) - 1-пиперидинилэтоксиэтокси )-уксусной кислоты (продукт 1) по сравнению с хлоргидратом2-12-2- 4-(дифенилметилен) - 1-пиперидинилэтоксизтокси 3 этанола (продукт11) обладает высшей (ЭД =47 по сравнению с 70 мкг/кг для продукта 11) иболее прологнированной антигистаминной активностью; лучшей бронхолитической активностью.Кроме того, продукт 1 обладаетболее слабой токсичностью, принимаяно внимание острую токсичность (ЛД),которая в 3-10 раз меньше, чем у продукта 11, и в противоположность продукту 11 отсутствие предельной токсичности у лабораторных животных итератогенных эффектов,Продукт 1 обладает незначительнымседативным эффектом (первые признаки транквиллиэации обнаружены при130 мг/кг по сравнению с 19,5 мг/кгдля продукта 11, Клинически не наблюдается никакого вторичного нежелательного эффекта при введении продукта 1, тогда как введение продукта 11вызывает вторичные эффекты (сухостьвне рту, головные боли, беспокойство,)1108090 Составитель М. БоринРедактор Т,Колб Техред О.Неце Корректор И.Муска Заказ 5832/17 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Филиал ППППатент, г, Ужгород, ул, Проектная, 4 головокружения, сонливость, плохоесердечных сокращения (тахикарди я), самочувствие, тошнота и т.д,), а так делающие этот продукт неприемпеьюм же значительное повышение частоты в терапии человека,