Способ получения гидрофильных полиорганофосфазенов

(19) 01)08 С 79/04 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(71) Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знаменихимико-технологический институтим. Д.Менделеева.)поги, СЬев, 1966, 5, 1716,3. А 11 сос 1 Н.К. ег а 1 81 с 1 е-СгопрСопзггцсг 1 оп 1 п Н 18 Ь ро 1 ушегдс рЬоврЬа 8 епев чда 1,1 гМорЬепоху 1 пгегшед 1 агея Масгошо 1 есц 1 ез, 1980, 13,1325.4, А 11 сос 1 Н.К. ег а 1. БупгЬея 1 воЕ ро 1 у (апппо асдс 1 а 11 су 1 евген)рЬоярЬа 8 епея Масгошо 1 есц 1 ев, 1977,10, Кф 4, 824.5. Ба 1 ашопе 1.С. ес а 1,11 агег-Бо 1 цЬ 1 е ро 1 у(огЬапорЬоярЬа 8 епев).Ашег.СЬеш Бос Ро 1 уш, Ргерг, 1981, 22Мф 2, с. 371 (прототип).6. А 11 ссс Н.К. Ро 1 урЬоярЬанепезапй Ье 1 погеап 1 с арргоасЬ го ро 1 ушег сЬепд.яггу. Бс 1. рго 8. (охГогд),1979, бб (263),.335.(54) (57) СПОСОБ ПОЛЬ"ЧЕНИЯ ПЩРОФ)1 Л. НЬЕ ПОЛИОРГАНОФОСФАЗЕНОВ реакцией полидихлорфосфазена с нуклеофильны: реагентом, о т л и ч а ю щ и и с ястем, что, с целью упрощения технологич процесса, реакцию провоцят в,присутствии малонового эфира или его натриевого производного, взятого в количестве 5-50 мол.Е от полидихлорфосфазена,1085993 2тителей СЗД, Для этого ПДХФ обрабатывают и -бромфенолятом натрия, затем замещают атом Вг на 1,1 взаимодействием с бутиллитием с последую 5 щим замещением Е 1 на СООН-группупо следующей схеме: Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, н частности к синтезу полиорганофосфазенов (ПОФ), обладающих гидрофильностью, т.е. способных растворяться или набухать в водных средах.Известны ПОФ с основной неорганической цепью и различными боковыми группами 1. Практически все ПОФ получают способом полимераналогичных превращений - нуклеофильным замещением атомов хлора в полидихлорфосфазене (ПДХФ) на остатки соединений, имеющих подвижный атом водорода - спиртов, фенолов, аминов и др.Возможность варьирования боковым . органическим обрамлением и необычные свойсгва главной неорганической фосфоразотистой цепи позволяет регулировать свойства ПОФ и открывают перспективы использования их в различных областях техники.Возможно применение ПОФ в медицине, например в качестве рассасываемых имплантантных материалов, что обусловлено биологической безвредностью продуктов их разложения, в качестве полимерных носителей биологически активных соединений, например лекарств, ферментов, аминокислот и др. Такие полимеры способны под действием физиологический среды регулированно во времени выделять указанные препараты, а продукты их распада легко выводятся из организма в результате естественного обмена веществ.Подавляющее большинство ПОФ гидрофобны и не способны растворятьсяоили набухать в водных средах, В то же время, для некоторых целей, главным образом медицинских (для носителей биоактивных препаратов), необходимо иметь водорастворимые ПОФ, а в ряде случаев и вододеструктируемые полимеры, которые, растворяясь в водных средах, деетруктируют,ос,н1Р=мОСЬН,8" и 0 0 С,Н 5Р =й0 С,Н Ь ОСИПР -"йНекот ют ПОФ сснове алот 4 1.Указа 0 Среди водорастворимьпс ПОФ, получаемых прямым взаимодействием ПДХФ с нуклеофильными реагбнтами, известны поли-бис-(метиламино)-фосфазен Г-Р(ИНСН 3) -И-.3поли-бис-(этиламино)фосфазен - Р(ИНС 2 Н 5)=И - )и Г 23, последний растворим только в водных растворах кислот.Известен способ получения водо- растворимых ПОФ, содержащих СООН- -группы в качестве боковых замес 25 30 35 40 5 50 55 рую гидрофильность проявлябоковыми заместителями накиловых эфиров аминокисные способы позволяют полу чить ограниченное количество гидрофильных полимеров, Кроме того,процессы многостадийны, требуютособых условий синтеза и затрудненыв технологическом осуществлении,Так, используемый в способе 2 метиламин - газообразное вещество,вследствие чего технологический процесс требует его сжижения и применения соответствующих низкотемпературных холодильников-конденсаторов. Многостадийность неудобна, осложняетсявозможностью протекания побочньн процессов и может представлять интереслишь в препаративном смысле.Наиболее близким к изобретениюявляется способ получения гидрофильных (водорастворимых) ПОФ 153, согласно которому ПОФ, имеющие формулуа Г(",3.(С,):Игде Х - О или ИН, получают многостадийным способом. Сначала проводятвзаимодействие ПДХФ с нуклеофильнымреагентом формулы НХ(СН 2)И(СН 3)аминоспиртом (диметиламиноэтанолом,Х = 0) или диамином (Х = ИН) при кипячении в ТГФ в присутствии триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода. Полученный полимер выделяют из раствора, растворяют вТГФ и затем обрабатывают СНЭ 1 + НС 1или С 1 СН 2 СООИа. Конечные водорастворимые ПОФ имеют формулуХ(СН)Ч(СН ЦцЦ, где К = СНЗ 1или СН, СОО .Данный способ позволяет получитьограниченный ряд ПОФ - четыре полиме.35 3 1085 ра. Кроме того, способ обладает многостадийностью (стадии синтеза про-, межуточного полимера, вьделение его и обработка СН 1 или С 1 СХ,СООИа) и в связи с этим сложностью процесса.Целью изобретения является упрощение технологии получения гидрофильных ПОФ.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 10 ПОФ, включающему взаимодействие ПДХФ с нуклеофильным реагентом, указанное взаимодействие проводят в присутствии малонового эфира (МЭ) или его натриевого производного в количестве 5-50 мол,7 в расчете на исходный ПДХФ (на звено РИС ).В качестве нуклеофильных реагентов можно испольэовать широкий ряд соединений - спирты, фенолы или 20 амины, среди которых необходимо выбирать те, для которых достаточными условиями являются температурао50-100 С и продолжительность про - цесса до 75 ч. Таким требованиям 25 удовлетворяют спирты С , фенолы С 6 ,амины С 1,1. Вместо спирта, . фенола и МЭ предпочтительнее использовать их натриевые производные - алкоголяты, феноляты и натриймалоно-З 0 вый эфир соответственно (алкоголятный способ). В случае аминов возможен акцепторный способ замещения - в присутствии третичных аминов в качестве акцептора хлористого водорода.Получение гидрофильных ПОФ проводят следующим образом.ПДХФ, получаемый термической полимеризацией гексахлорциклотриФосфазена, растворяют в бензоле или ТГФ (или их смеси). Этот раствор постепенно, по каплям, прибавляют к раствору нуклеофильного реагента, например алкоголята, МЭ или его натриевого производного, которое получают предварительным взаимодействием натрия и МЭ, Прикапывание проводят обычно при комнатной температуре, а затем раствор нагревают и вьдерживают50 при температуре кипения растворите" ля 25-70 ч. Все операции проводят в атмосфере инертного газа, раствори- тель и реагенты должны быть тщательно высушены. По окончании процесса раствор охлаждают, отфильтровывают55 вьделившуюся соль и полимер вьделяют осаждением, например в гексан. Для дополнительной очистки полимера от соли можно использовать переосажценне из воды в гидрофильныйорганический растворитель, в котором ПОФ нерастворим, например спирт,Способ очистки и вьделения, такжекак и условия синтеза гидрофнльныхПОФ по предлагаемому способу определяются, главным образом типом исходного спирта, фенола или амина.Количество вводимого МЭ составляет 5-50 мол.7 в расчете на исходныйПДХФ. Использование меньших количеств практически не приводит к гидрофильности ПОФ, а введение более50 мол.7 МЭ затруднено из-за стерических факторов и приводит к декструкции ПОФ. Варьирование количестваМЭ позволяет регулировать свойстваПОФ. Так при 5-15 мол.Х МЭ ПОФ способны только набухать в воде и частично растворяться в смеси органический растворитель - вода. При20-50 мол.Х МЭ полимеры уже полностью растворимы в воде.Тип растворителя, выбор методазамещения (алкоголятного или акцепторного), концентрация раствора ПДХФ,температура и время процесса определяются типом основного нуклеофильного реагента - спирта, фенола илиамина. Предпочтительным являетсярастворитель, в котором растворимнатриймалоновый эфир и образующийсяПОФ, например ТГФ,П р и м е р 1. К раствору 24,5(0,4 моль) пиридина в 300 мл ТГФ,находящемуся в 2-литровой колбе смешалкой, обратным холодильником,капельной воронкой и устройствомдля ввода инертного газа, медленно,в течение 3 ч прикапывают раствор23,2 г (0,2 моль в расчете на звено ИРС 12 ) ПДХФ в 1000 мл ТГФ. Поокончании прикапывания перемешиваютсутки при комнатной температуре, затем нагревают оаствоо по кипения иперемешивают 25 ч. Полученный растворполимера фильтруют и центрифугируютдля полного удаления соли пиридина .,и ПОФ высаждают серным эфиром илихлороформом. Переосаждение проводятиз ТГФ в гексан, В результате получают 35,8 г (выход 643) ПОФ, который растворим в ТГФ, трифторзтаноле,ДМФА, их смеси с водой и воде,1= 0,7-0,8 дл/г (25 о, ТГФ). Соот.ношение звеньев МЭ:бутиламин 1:3,4.что соответствует содержанию МЭ 30 мол.7, (определено с помощью/ЯМР Н-спектроскопии);П р и м е р 2. К раствору 3,2 г (О, 02 моль) МЭ (5 мол.7) в 20 мл 5 ТГФ прибавляют 0,56 г (0,01 г-атома) свежеобрезанного металлического натрия в виде маленьких кусочков и перемешивают раствор до полного растворения натрия в токе инертного газа. Аналогичным образом получают 2,2,2-трифторэтилат натрия из 16,0 г (О, 16 моль) трифторэтанола и 3,7 (О, 16 г-атома) натрия в 40 мл ТГФ. Оба раствора переносят в 15 2 - литровую колбу, как указано в примере 1, и к этому раствору при перемешивании по каплям в течение 1,5 ч прибавляют раствор 23,2 г (0,2 моль) ПДХФ в 800 мп ТГФ, За счет самора в 20 зогрева температура повышается до температуры кипения ТГФ, после чего смесь кипятят 25 ч в токе азота, По окончании процесса раствор охлаждают до 25 С, подкисляют концентриорованной соляной кислотой для нейтрализации избытка алкоголята и центрифугируют для удаления хлорида натрия, Центрифугат фильтруют на мелкопористом фильтре до получения 30 прозрачного раствора, и полимер высаждают гексаном. Переосаждение проводят из ТГФ в бензол. В результате получают 35,9 г (выход 727,) твердого белого полимера, который растворим в ацетоне, ТГФ, этилацетате, хорошо набухает в воде и растворяется в смеси вода - указанный растворитель,= 1,2-1,4 дл/г (25 ацетон). Соотношение звеньев МЭ и трифторэтокси-групп по данным ЯМР Н- -спектроскопии 5:95 мол.7,.П р и м е р 3, Взаимодействие 18,2 г натриймалонового эфира (25 мол.7), полученного из 16,0 г (О, 1 мрль) малонового эфира и 2,3 г (О, 1 г-атома) натрия в 60 мл ТГФ, и 36,6 г трифторэтилата натрия, полученного из 30.0 г (0,3 моль) трифторэтанола и 6,9 г (0,3 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ), с 23,0 г (0,2 моль) 1 ИХФ в 800 мл ТГФ пповодят как указано в примере 2 в тече- ние 30 ч. Выделенный аналогично примеру 2 ПОФ (37,2 г, выход 68, 17,) растворим в ацетоне, ТГФ, этилацетате, воде и их смесях; = 0,9 1,1 дл/г, содержание звеньев МЭ по данным ЯМР Н 25 мол.7. П р и м е р 4. Взаимодействие 36,2 г натриймалонового эфира (50 мол,7), полученного из 32,0 г (0,2 моль) МЭ и 4,6 г ( 0,2 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ и 24,4 г трифторэтилата натрия, полученного из 20,0 г (0,2 моль) трифторэтанола и 4,6 г (0,2 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ, с 23,0 г (0,2 моль) ПДХФ в 800 мл ТГФ проводят как указано в примере 2 в течение 30 ч. Аналогичным образом проводят и выделение ПОФ В результате получают 37,9 г (выход 627) полимера, который растворим в ТГФ, ацетоне, воде, этилацетате, и смесях с водой, а также в метаноле, этаноле и их водных смесях: Г = 0,6 дл/г, содержание звеньев МЭ по данным ЯМРН 50 мол.7.П р и м е р 5. Взаимодействие 8,74 г (10 мол.7) натриймалонового эфира, полученного из 8,6 г (0,05 моль) МЭ и 1,1 г (0,05 г-атома) натрия в 80 мл ТГФ и 41,5 г бутилата натрия, полученного из 3,4 г (0,47 моль) Н -бутилового спирта и 9,93(0,43 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ, с 23,0 г (0,2 моль) ПДХФ в 1000 мл ТГФ проводят как указано в примере 2 при кипении в течении 40 ч. Выделенный аналогично примеру 2 ПОФ (27,5 г, выход 667) растворим в бензоле, ТГФ, этаноле, ДМФА, в смесях спирт-вода, ТГФ-вода, ДМФА - вода, хорошо набухает в воце,0,6-0,7 дл/г (25 , бензол), содержание звеньев МЭ по данным ЯМРН-спектроскопии 10 мол.%. П р и и е р б, Взаимодействие 17,44 г натриймалонового эфира (20 моп.7), полученного из 19,2 г (О, 12 моль) МЭ и 2,21 г (0,1 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ, и 44,5 фе - нолята натрия, полученного из 42,9 г (0,5 моль) фенола и 8,8 г (04 г-ато ма) натрия в 100 мл бензола, с 23,0 г (0,2 моль) ПДХФ в 800 мл бензола проводят как указано в примере 2 при кипении 15 ч, затем отгоняют бензол, заменяя его на лисксан, и кипятят еще 15 ч. Перемешивают сутки при комнатной температуре и выделяют полимер как указано в при.-а - ре 2, В результате получают 36, 1 г (выход 707) ПОФ, который растворим в бензоле, ТГФ, ДМФЛ, х ороформе хорошо набухает в воде, частичнорастворяясь в ней: 1 ,", = 1,4 дл гПоли-бис-(трифторэтокси)фосфазенявляется тепло- и морозостойкимэластомером6 1. Однако этот полимер совершенно гидрофобен, что огРа ничивает его применение в некоторыхцелях, например в качестве носителейбиологически активных веществ в ме"дицине. Введение в этот полимер5 мол.Е МЭ, как видно ив примера 2, 15 уже придает ему способность набухатьв воде. Составитель Л.Платонова Техред М.Кузьма Корректор С.йекмар Редактор Т.Веселова Заказ 2 169/24 Тираж 469 Подписное ВНИИПИ Государстенного комитета СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5(25 ф, толуол) . Содержание звеньев МЭ 1 лагаемый способ не требует при своей по данным ЯМР Н-спектроскопии 20 мол.7 реализации каких-либо существенныхКак видно из приведенных примеров, изменений в оборудовании и технологидрофильные ПОФ можно получать на гии получения известных ПОФ.основе широкого ряда известных алкокси- и аминополифосфазенов. При этомспособ их получения отличается значительйой простотой.По сравнению соспособом-прототипом предлагаемыйспособ позволяет получать гидрофильные ПОФ в одну стадию без промежуточных операций, в умеренных условиях.При этом необходимые для взаимодействия МЭ или его натриевого производного с ПХДФ условия не являютсяопределяющими. В связи с этим прад