Способ получения замещенных -6-арил4н-триазоло3, 4 стиено 2, 3-с-1, 4диазепинов или их солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИяК ЙАУИКТУ(72) Авторы иаобретеиия Иностр арл-Гейнц Вебер, АдолЛангбей ауер Иностранная Фирма К. Х. Берннгер 13 онф(71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ 1 ЦЕННЫХ 6-АРИЛН-СИММ-, -ТРИАЗОЛО 3,4-сТИЕНО 2,3-е-1,4-ДИАЗЕПИНОВИЛИ ИХ ОТЛЕЙ ение относ учения зам оп о 3,4-с инов или и рименение и способ и -симм-три 4-диазели н водных тие ся к улучшенномушенных 6-аринН-тлене 2,Э-е 1солей, которые мо-медицнне,Изобрет способу пол си мм-три аз ;+ 1,4-ди азел гут найти л одучення замешенныхееоло 3,4-отленв путем вэаимодей"нодиазепина формулы 1 ОХ Иэвест- алкил; логен или дород роде гйлоген или низши Й -во КЭ - водороХ - меркалалкилтиогруллаем формулы-алкил, С -С, пиклоадкиленное насыщенное кольцо,С С2ый или одо азв Экси СОН НН о - иди/ Геаумратввевй каиктет 6 кввтв Меестрюв СССР в делан кзабрвтаека аткрмте 2аэаиные значения,створителе при кипячессы.способе выход целевых35-60%),ения выхода целевыхается способ получения.лН- .симм-триаэоло-е 11,4-диаэепинон где Р имеет ук з в органическом ра нии реакционной ма Однако в этом продуктов низок ( С делью повыш продуктов предлаг эамещенных 6-ари 3,4 тлело 2,3 общей. Формулы622406 держащее атом кислорода, серы или азота,причем содержащее азот кольцо неэамешеио или замешенву атома азота низшималкилом;Р - водород, фтор или бром,или их солей путем дегидрирования соедине-иия общей формулы иные значения;цилоксигруппа,указо-или соотв где Р,Х-г(г) где Р, Р и Х им в . случае необ аминогруппу в г отщепдяя адил, ь чают тиенооксаз казанные значения )ости превращаясоответственноцикдиауют, Полуобщей формулы затемединыВ ей имеют Кетон формулы Щ рбинод формулы ХУ казанные значенивосстанавливают аном натрия в гце ц-имеют укаэанные значения, с аермаиганатом калия, бихроматом натрии или бромом в присутствии растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы с пос ледувмцим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли.Способ позволяет получить целевые продукты с выходом 86-98%.Исхоцные соединения формулы И получают следующим образом.Кетов общей формудыЯВИСЯ Хииметидформамиде (ЛИМФА) нли диметидащетамиде(ЯМА) при низких температурах,предпочтительно ОС, при атом отщепления рацикала Х иди гидролитическогоотшепления радикала СОСНАХ почти непроисходит, в то время, как в другихрастворителях, например в, низшем спирте,реакции отщепления преобладают над образованием карбинола.Кетон формулы Ш, где Х-аминогруппа,1 О .восстанавливают, применяя исхоцное вещество, гдене водород, в ином случаепри последующей реакции обменного разаощения аминокарбинола в галогенкарбинол, которую проводят с помощью аэотис 1 Б той кислоты в сильно галогенводороднокислом растворе, одновременно вводятнитрогруппу, Если Х-ацилоксигруппа, тогца ее после восстановления бораном натрия отщепляют сильной щелочью.20 Получаемые карбиналы формулы ХУ, апротивоположность чувствительным к гид-ролиэу кетосоединениям формулы, Ш,крайне стабильны к щелочам что обуславливает высокие выходы при воссчанов;-.2 пении бораном натрия.Циклизацию карбинода формулы Х воксаэепин формулы У проводят в случае,если Х - гадогеи, с помощью пригодногоадкоголята щелочного металла или.хидрица натрия; для циклизации предпочтитель.но используют иатрийизопропилат и натрий -третбутилат, В качестве растворители используют спирты, тетрагидрофураи(ТГФ), диоксан, ДМФА или инертные раиф створители, как бенэоп и его гомодоги.Температура реакции зависит от используемого в каждом случае исходног 4 вешестова и лежит между О С и температуройкипения используемого в каждом случаеф растворителя.В случае, если Х-гицроксид, циклиэация возможна при применении обычных,отшепдяющих воду средств, как тионилхдо рид, серная кисдота, полифосфорная, кисло 45 та иди дицикдогексилкарбодиимид.Галогенирование осуществляют в течение непродолжительного времени реакциейобменного разложения с эквивалентнымиколичествами галогена иди пригодного5 О соединения гадогена, как сульфурилгадогенид или сукдинимид галогена или т, и., врастворителях, как четыреххлористый углерод, хлороформ метиденхлорид, ди оксан,ТГФ, ДМФА или пригодный углеводород,55 в случае необхоцимости с добавлениемтретичного органического основания, например пиридина. Температура реакциинаходится между комнатной и температурой флегмы реакционной смеси,622406 шим алкилом, щей формулы: Полученные с оеци нени я обшей формулы У обрабатывают сульфицом пентафосфора в растворителе, как ДМфА, циметиловый эфир дигликсля или ТГф, предпочтительно с добавлением карбоната щелочного ме - талла, пиридина или их смеси при темпе - ратуре от комнатной цо температуры флегмы реакционной смеси. При этом получают соединение общей формулы 6и получают соедИнение об15где К Р имеют указанные значения,Х - б Н, низща каптогруппа ил алкок лн алкилмер и галогеп, формулы У 1,. г утомерном равн л тионоссединен е Хоепи иенце цится в та соеси ями: ответствующим 8 н Р СОНгде Р- водород,-С 1-С-алкил С -1или б-членное, сда, серы или азопричем содержащщено или замеще НК- С -алкил со -оксиЭ-циклоалкил или 5- 55 держащее атом кислороа насьпценное кольцо, е азот кольцо незамео у атома азота низ 60 Эти соединения с помощью метилата натрия или амида натрия в растворителе переводят в соответствующие соли, которые без предварительного отцеления алкилирукщими средствами, например метилилп алкилиодицом, можно превращать в соединение формулы Ч 1, где Х-низший тиоалкил.Соединения общей формулы У 1, гпе Х - низщая алксксигруппа, можно получать из ссецинений формулы У взаимоцей 0 ствием с триалкилсксонийфторборатом.Соединения формулы 71, гпе Х-галоген, можно получать путем обработки соецинения формулы Ъ неорганическим гало 45 гениПсм кислоты, предпочтительно пента - хлоридом ,.ос: сра, в бсзвсцном органическом растворителе, как диоксан или ТГф,о при температуре от - 50 цо +50 С.Соединения общей формулы У поцвер 50 гают палее взаимодействию с соединением формулы(УПа) Яа (1 1 б) новое кольцо соединения форсщепляют у атома кислорода, сильной соляной или бромис - кислотой и выдерживая в текольких минут до часов при емпературе, Образующийся д формулы У 11 а несмешиваюой растворителем, как хлороОксазеп мулы 711 ра обрабатывая товодороцной чение от нес комнатнои тгицрогалогени щимся с во где Р 1 - К имеют указанные значения,Эту реакцию ведут при 100 - 250 С как без растворителя так и в раствори- тели, как метанол, этанол, циоксан, хлороформ, ТГФ, бензол, толуол, ксилол или смеси этих растворителей, без или в присутствии кислого катализатора,Для получения соединения обшей формулы У 11, гце Р 2 - хлор или бром, соединение формулы ЧП, где К 2 - водород, бромируют или хлорируют. Галогенирование осуществляют в растворителях, как четыреххлористый углерод, хлороформ, метиленхлорид, диоксан, ТГф, ДМФЛ или пригодный углеводороц, в случае необхоци - мости с добавлением третичного органического основания, как пиридин, или же посредством галогенсукцинимида. Температура реакции находится между комнатной и температурой флегмы реакционной смеси.Исходя из соединения общей формулы УП получают тиенотриазолодиазепины по схеме; Мформ или метилхлорид, на холоду экстрагируют из экстракционного раствора и, после упаривания добавляют галогенид серы или фосфора, как тионилхлорид или фос -о фортрибромид. Температура реакции 0-40 Со лучше"20 С, После отгонки избыточного галогенида и растворителя остаток, ссстоящий из дигалогенпда формулы У 11 б, подвергают взаимодействию с аммиаком или выделяющими аммиак веществами, как уротропин. В качестве растворителя для 10 взаимодействия с аммиаком пригодны низшие спирты, например метанол или этанол, уксусные эфиры, диоксан, ТГФ или инертные углеводороды, как бензол и его гомологи; жидкий аммиак также может быть использован для реакции. Темперао тура реакции лежит между 0 С и точкой кипения используемого растворителя; предпочтительно проводят реакцию в авто- клаве, Получают ссединения формулы 11 20 с высоким выходом.Вместо соединения формулы У 11 а для проведения реакции с галогенидом серы или фосфора можно применять также соответствующее диоксисоединение формулы 2530СНОН где Я 1 - Р имеют указанные значения, з которые можно получать нагреванием сильнокислого раствора соединения формулы У 11 и затем описанным для соединений формулы У 11 а образом экстрагировать из реакционного раствора. 40Соединения обшей формулы 11 дегидрируют в целевые продукты формулы 1, применяя такие дегидрируюшие средства, как бром, бихромат натрия или пермангапат калия. Пригодныд растворителем для реакции с галогеном являются хлорпроизводные углеводорода, как хлороформ или метиленхл рид; для улавливания образующей. ся галогенводородной кислоты используют третичное органическое основание, например пиридиОкисление соединениями хрома или марганца осуществляют в таких растворителях как ацетон, ТГФ или диоксан. В зависимости от окислителя температура реакции лежит между комнатной и тем пературой кипения реакционной массы.Если в соединении общей формулы У 11 Р - водород, то при реакции с хлором или60 бромом получают целевой продукт формулы 1, где-водород, а такжепрп применении избытка соответствующего галогенаполучают целевой продукт формулы 1,где К - хлор или бром,Целевые продукты общей формулы 1обычным способом могут быть переведены в их кислотноаддитивные соли, Длясолеобразования используют следующиекислоты: галогенводородную, серную, фосфорную, азотную, циклогексилсульфаминовую, лимонную, винную, аскорбиновую,малеиновую, муравьиную, салициловую,д:етан- или толуолсульфокислоты и т, и,Пример 1,.А, 314 г (1 моль) 2-хлорацетилами -но-( о-хлорбензоил) - ти оена растворяютв 500 мл ДМФА и при 0 С, интенсивнораздешивая, в течение 1 ч добавляют36 г измельченного боргидрида натрия,затем выливают в 2 л ледяной воды, получая маслообразный остаток. Водную фазу декандируют, осадок промывают 2-3раза водой и поглощают хлористым мети -леном, После сушки фазы из хлористогсметилена и упаривания получают 300 гмасла, которое постепенно застывает иперекристаллизовывают из метанола-эфира.Получают 294 г (93,1%) 2-хлорацетиламино - 3-( о - хлорфенил) - оксиметил -тио -фена, т. пл. 118-120 С, 253 г (0,8моль) которого в 200 мл изопропанолаподают в кипящий раствор 52 г (2,25моль) натрия в 1,8 л изопропанола и втечение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Коричневую суспензию вылива - ют затем в 1,5 л ледяной воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осажденный кристаллизат отсасывают, промывают водой, растворяют влажный остаток в 2 л хлористого метилепа, сушат сульфатом магния, упаривают и перекристаллизовывают из метанола, Получают 242 г (87%) 5-( о-хлорфенил) -тпено 123-е",о -4,1-оксазепинона, т. пл, 175 - 176 С,Б. 27,9 г (0,1 моль) полученного в и, А соединения растворяют в 300 мл хлороформа и 8,5 мл пирпдина. При комнатной температуре в течение 10 - 15 мин добавляют раствор 5,5 мл брома в 50 мл хлороформа (наступает немедленнсе обесцвечивание), продукт осаждают, отсасываю и промывают эфиром. Получают 30 г (83%) 7-бром-( о-хлорфенил) -тиено 2,3-е -4,1-оксазепинона, т, пл, 178- 180 С (разл.).В, Смесь 35,8 г (0,1 моль) полученного в п, Б соединения, 350 мл дидетилового эфира дигликоля, 24 г пятисернис.того фосфора и 19 г кислого углекислого622406 60 онатрия нагревают 30 мин до 60 С, затемвыливают наа 1 л ледяной воды, получаякристаллический осадок, который отсасывают, промывают водой и сушат, Получают37 г (99%) 7-бром-( о-хлорфенил) -тие -но 2,3-е -4,1-оксазепин - 2-тиона, т, пл.начиная с 200 С (разл,), 37,5 г (0,1моль) которого растворяют в 370 мл ТГФи добавляют 10 мл гидразингидрата. Че -рез 5 мин при комнатной температуре реакция окончена, Раствор упаривают, остаток поглощают в хлористом метилене,несколько раз промывают водой, сушатразделенную фазу хлористого метилена иупаривают, Остаток поглощают в 200 млэтанола и добавляют 50 мл триэтиловогоэфир ортоуксусной кислоты. Кипятят 30мин с обратным холодильником, упаривают в вакууме и остаток эфиром доводятдо кристаллизации. Получают 34,5 г( 87%) 8-бр ом-( о-хл орфенил) -1-метил - 20тиено2,3 -етриазоло 3,4 - с - 4,1-ок -осазепин, т, пл. 146-148 С,Г. 39,6 г (0,1 моль) полученного вп, В соединения суспендируют в 250 млконцентрированной бромистоводороднойкислоты, Когда образуется прозрачныйраствор (через 15-20 мин), разбавляют300 мл ледяной воды и экстрагируютхло -ристым метиленом путем встряхивания, З 0Фазу из метиленхлорида сушат и упаривают, остаток эфиром доводят цо кристаллизации, Получают 52 г (94%) гидроброми -да 3-метил- 3-( о-хлорфенилбромметил) -5-бромтиенил - 2 - 5 - оксиметил,2,4-три- з 5азола, т, пл, 200 С (разл,). 27,9 г(0,05 моль) полученного гидробромидас 100 мл тионилхлорида перемешивают30 мин при комнатной температуре, за -тем в вакууме отгоняют избыточный тионилхлорид, остаток поглощают в хлористомметилене и промывают ледяной водой иразбавленным аммиаком. Высушенную фазу метпденхлорида упаривают и остатокрастирают с эфиром. Получают 24,2 г 453 - метил- 3-( о-хлорфенилбромметил) -5 - бромтиенил-5-хлорметид,2,4 о-триазола, т, пт, 167-169 С, выход количественный, 12,4 г которого растворяютв 270 мл метанола и добавляют 100 мл 30жидкого аммиака, нагревают 30 мин цоо100 С в автоклаве, упаривают, остатокпоглощают в метиленхлориде, промываютводой, фазу метиленхлорида сушат, упаривают и остаток перекристаллизовывают из 33метанола, Получают 9,0 г (91%) 8-боом-ос-хит 4 тоенил)-1-метилтиено 2 т 3-е 3 триазолоГ 3,4-с -5,6-дигцдро - 1,4-циазепина,т, пл. 160-162 С,Д. 39,5 г (0,1 моль) подученногоов п, Г соединения с т, пл, 162 С растворяют в 500 мл метиленхлорица и 15 млпиридина, затем добавляют в течение10 мин, размешивая, при комнатной температуре 10 мл брома в 50 мл метнленхдорида. Обесцвечиваемый раствор перемешивают 30 мин, несколько раз экстрагируют водой путем встряхивания, сушат,упаривают и остаток перокристадлизовывают из этанола, Получают 36,9 г (94%)8-бром-( о - хлорфенил) -1-метилН --сими-триазоло 3,4-солене 2,3-е 1-1,4 - циазеппна, т, пл, 208-210 С,П р и м е р 2, 8-Бром-(о-хлорфени) -1-( те траги др оп и ранил) -4 Н-симм-триазоло 3,4-с 3 триено 2,3-е 1-1,4-аиазепин,А, 3,74 г (О 01 моль) 7-бром- (о-хлорфенил) -тиено 12,3-е -4, 1-оксазеппн-тиона, полученного аналогично примеру1 В, 100 мл диоксана и 1,5 г гидрази -да тетрагидропиран-карбоновой кислотыкипятят 30 мин с обратным холодильником,затем перерабатывают аналогично примеру 1 Г и получают 2,7 г (58%) 8-бром- ( о - хлорфенил) -1-(тетрагидропиранил - 4) --гиене 2,3-е триазоло 3,4-с,1-охстзепина, т, пл. 182-184 С, Аналогично примеру 1 1 через 6,1 г Я-бром - 6 - (о-хлорфенил) -1 - ( тетрагидропиранил) -тиен о 2,3-еД три аз оно 3,4-сД -3,(З-аигиир от-р- бр ом-( о - хлорфенил) - 1 - цикл огексплти ено 2,3-е триазодо 3,4-с - 1,1-оксазецино(т, пл. 172 - 174 С), растворяют в 10 тО дпт 1дистиллированного над перд 1 анганатод 1 к:; -лия ацетона, Разд"ешивая, при температу -ре кипения цобавляют сперва 3 г бихромата натрия в 15 мд воцьт и затеммд20% - ной серной кислоты и процлжаюткипятить еще 30 мин. Растворитель отго -няют, остаток разбавляют небольшим коривчеством воды, поцщелачивают и экстргируют путем встряхивания с д 1 етиде.схлоридом. После промывкио сушки и упарим -ния растворителя выделяют сбярой продукт,который перекристаллизовывдют из этаноВр Тетрагидропи- С 15ранил Тетрагидропи - В)ранил187-188 242 Ви 140-141 Тетрагидрофу- В)ц рил23 1-233 2-Ти офенил С б. Метилпипери- СЬ дил - 3 П р и м е р 41,8-5 ибром-)о-хлор- (о-хлорфенил)-таино)2,3-етрназоло)3,4-. фенил)-4 Н-симм-триазоло 3,4-стиено- -4,1-оксазепин (т. пл. 182 С), растворя 2,3-е -1,4-диазепин. ют в 50 мл метиленхлорида и 1 мл пири 3,8 г (0,01 моль) 8-бром-(о-хлор- дина. В течение 10 мин добавляют 1,5 мл фенил) - 4 Н-симм-триазоло 3,4-с 1 тиено)2,3-е- брома з 15 мл метиленхлорица и затем - 5,6-дигидро,4-диазепина с т, пл. в течение 30 мин кипятят с обратным хо С, получаемого аналогично примеру лодильником. Раствор промывают водой, 12 из 7-бром-(о-хлорфенил)-тиено 12,3-е 1- сушат и упариаают. Концентрат полают -4,1 - оксазепин-тиона через 8-бром- на колонну с окисью кремния и элюируют6 С ла, получая 4,1 г (88%) .целевого соединения с т, пл, 190 - 192 С,Вместо бихромата натрия для дегидрпрования можно использовать также перманганат калия. Работают следующим образом. 54,65 г (0,01 моль) 8-бром - 6 - ( охлорфенил) -1-.циклогексилН-симм- триазоло)3,4-с 1 тиено 12,3-з) -5,6-цитацро,4 диазепина растворяют в смеси ацетон-метиленхлорид (50;50), добавляют 1,4 гмелкоизмельченного перманганата калияпорциями и размешивают 6 ч при комнатной температуре, Выделяется пиролюзит,Госле отсасывания нац кизельгуром светло - желтоватый фильтрат упаривают и остаток растирают с эфиром, получая 4 г (86%целевого соединения с т. пл, 190-192 С,Ф.ормула изобретения10Способ получения эамещенных 6-арил4 Н.вимм-трииввив 13,4-в тивнф 3 в)щ.1,4 диазепинов общей формулыивИ и ;О И 26 где Р - 1 имеют укаэанные знн его подвергают дегидрирован мангаиатом калия, бихроматом бромом в присутствии раствори температуре от комнатной до т 25 ры явления реакционной массыдующим выделением целевых пр свободном виде нли в виде сол чения яю с пернатрия илителя при или галоген,гдето -в ши с,- д,К- ваныл или рекси-С- С емпе ату ород, хлор, бром,аэветвлеиный С 1-С З -анкил, С-С, ераэветвлен алкил, сд- -циклоалкид с послеодуктовИв Составитель В. азинаор В. Мирэаджанова Техред,1 М. БорисоваТираж 889 РРектоР М, Демчикдписное нистров СССР э 4716 ЦНИИП Государственного комитета Совета Ми по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/8, г. Ужгород, ул. Проект 13 622406 14 метиленхлоридом, содержащим 2%-ный или 8- или 6-членнов насыщенное кольцо, метанол. Первая основная фракция содер- содержащее атом кислорода, серы нли азожит 4,2 г (92%) целевого соединения та, причем содержащее азот кольцо незаос т, пл, 209-210 С. мещено или замещено у атома азота ниэАналогично получают соединения общей шим алкилом;формулы 1, характеристики которых при К - водород, фтор, хлор или бром, ведены в таблице. или их солей, на основе производных тиенодиаэепина, о т л и ч а ю щ и й с нтем, что, с целью повышения выхода целевых продуктов, в качестве производныхтиенодиаэепина используют соединениеформулы ф