Способ получения эфиров или амидов рацемических аминокислот

(23) Приоритет 6 ВуааратвееЫ 1 квмитет,ВСТР ке авва кзебретений и епритий.07(088.8) Дата опубликования. описания 23.05. 82 И,А.Ямсков, В.Е.Тихонов, В.А.Даванков, М.Г.Рыжов, Ю.Н.Ваучский и А.А.Вельц.ыр,(72) Авторы мзобретения дена Ленина институт элементоорганич СССР и Государственный институт при(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ИЛИ АМИД РАЦЕМИЧЕСКИХ АМИНОКИСЛОТВ т- Известен также способ полученияэфиров рацемических аминокислот, заключающийся в том, что эфиры оптически активных аминокислот нагревают винертном органическом растворителеВв присутствии триэтиламина и паранитробензальдегида 13 ,Однако этот способ имеет ряд недостатков, связанных с низкой активностью пара-нитробензальдегида как Окатализатора и трудностью его отделения от целевого продукта. Изобретение относится к усовершен вованному способу получения рацемических производных аминокислот.Наиболее широко распространенным. способом получения эфиров аминокислот является этерификация аминокислогты избытком соответствукцего спирта в присутствии кислоты в качестве катализатора 1 11,Амиды аминокислот обычно получают обработкой аммиаком растворов сложных эфиров аминокислот в соответствующем спирте 2.В связи с разработкой и внедрением в производство способов получения -изомеров оптически активных .ами нокислот ферментативным гидролизом эфиров или амидов рацемических ами-,. нокислот, появилась необходимость использовать негидролизующийся под действием ферментов ц"изомер эфиров или амидов аминокислот. С этой целЬю эфиры или амиды аминокислот подвер- гают рацемизации. В патентной и научно-технической литературе описан лишь один спо- %соб рацемизации внутреннего амида0-лизина (О-А-аминокапролактама).Этотспособ заключается в нагревании растворов 0-с-аминокапролактама в инертном растворителе (воде, спирте, ихсмеси.н т.п.) в присутствии солейтаких металлов, как медь, никель,хром, цинк или кобальтт и триэтиламина 1:41.929629 15- сн,сничного амина и ащии П кислоты,100 мл 3,2 г.далее приводя ции эфиров аминПример затора 1 а прили (0,5 ммоль) рас ся примеры ра кислот,К 0,1 г каталиают 1 мл 0,5 И вора метилового э цеми и.лучшие результаты были получены в присутствии хлористого цинка при соотношении О-лактам; цинк 1:10 за 5 ч "нагревания при 95 (в воде стео(пень рацемизации достигается 100%).спучае же использования 0-лейцинамида в этих же условиях, степень рацемизации составляет за 4 ч 40%,10 Указанный способ, однако, имеет ряд недостатков: недостаточно высокую скорость процесса рацемизации и трудность отделения рацемизованного амида от соли металла. В качестве катализатора используют нерастворимый полимер, содержароматические ядра с гидроксильными и альдегидными группами, находяцимися в О -положении и имеющими указанную структуру, в количестве 25250 вес,% по отношению к соответству 35юцему производному аминокислоты.В качестве третичных аминов используют обычно триэтиламин, триметиламин или пиридин, которые берут вколичестве 1-90 моль.П р и м е р 1. Получение полимерного катализатора,1 а. Нагревают смесь 130 г фенола,3 мл.воды, 92,4 мл 37%-ного формалина и 1 г цавелевой кислоты при95 СЗО мин. Затем добавляют еще 1 г45цавелевой кислоты и кипятят 1 ч. риливают 400 мл воды и смесь охлаждают, водный верхний слой декантируют, отгоняют воду при 50-100 ммрт.ст.до тех:пор, пока температура не достигнет 170 С. Выход 140 г.К 75 г полученной фенолформальдегидной смолы приливают раствор 300 г14 аОН в 300 мп воды, нагревают до90 фС и после растворения смолы прикапывают 150 мп хлороформа в течение 25 ч нри перемешивании. Затемприливают 2 л воды, охпаждают до 1Целью изобретения является повышение скорости и упрощение процесса рацемизации эфиров и амидов оптически активных аминокислот.Цель достигается тем, что эфиры или амиды оптически активных аминокислот нагревают в инертном органическом растворителе в присутствии 25- 250 вес.% по отношению к соответствуюцему производному аминокислоты катализатора нерастворимого полимера, содержацего ароматические ядра с гидроксильными и альдегидными группами, находяцимися в орто-положении и имеющими структуру 20 С и подкисляют 35 мл концентрированной соляной кислоты до рН 5-6,приливают 200 мл ацетона и отделяютполимер, промывают 1 л воцы, сушат.Выход 60 г,60 г полученного полимера растворяют при 50 С в. 300 мл ацетона,приливают раствор 10 г ЕпС 12 в 30 млконцентрированной соляной кислоты и8 мл монохлордиметилового эфира.Нагревают 6 ч при 50 С при перемешиовании, отделяют образовавшийся гель,промывают его 100 мл ацетона, 200 мл(21% хлорами сопопимера стирола с0,8 мол.% дивинилбензола приливают6 мл нитробензола, а заем через15 мин раствор 2,1 г. сапициловогоальдегида и 0,54 г хлористого цинкав 20 мл нитробензола. Смесь нагревают 4 ч при 50 С, затем полимер промыОвают 20 мп ацетона, 50 мл 1 н солянойводы, сушат. Выход929629 6 ла и нагревают 3 ч при 60 С. Степень рацемизации 80%,П р и м е р 13. К 0,1 г катализатора 1 а приливают раствор 0,1 г амида О-Фенилглицина в О мп смеси во 10 15 20 25 30 П р и м е р 8. Аналогичен приме- Э 5ру 2, только вместо метилового эфиратриптофана используют метиловый эфирО-аланина. Степень рацемизации 90%за 1,5 ч,П р и м е р 9. Аналогичен примеру 2, только катализатор 1 а используют в количестве 0,025 г. Степеньрацемиэации 30%,П р и м е р 1 О. Аналогичен примеру 2, только катализатор 1 а испопвзуют в количестве 0,25 г. Степеньрацемизации составляет 55%.Далее приводятся примеры рацемиэации амидов аминокислот.П р и м е р 11. К 0,1 г 100 вес.Йкатализатора 1 а приливают раствор0,1 г О-лейцинамида в 1 О мп воды инагревают смесь 4 ч при 95 С, отделяОют полимер, отгоняют воду в вакууме.Остаток - амид лейцина. Выход 100%.Степень рацемизации 60%.П р и м е р 12. К 0,1 г 100 вес.%катализатора 1 б приливают раствор0,1 г амида О-аланина в 5 мп метано-Формула изобретения 5ра О"триптофана, 4 мл триэтиламина(28,3 моль) и 5 мп метанола., Смеськипятят 1,5 ч. Отделяют полимер Фильтрованием, отгоняют растворитель итризтиламин в вакууме. Остаток - ме- .тиловый эФир триптофана,. выход 100%.Степень рацемизации 50%.П р и м е р 3, К 0,12 г катализатора 1 б приливают 1 мп 0,5 И(0,5 ммоль) метилового эфира О-триптофана, 4 мп триэтиламина и 5 мпметанола. Кипятят 1,5 ч, отделяютполимер, метанол и триэтиламин аналогично примеру 2, Степень рацемиэации 50%.П р и м е р 4. Анапогичан примеру 2, только триэтиламин используют в количестве 0,07 мп (0,5 ммоль)и метанола добавляют 8,95 мп. Степень рацемизации 30%,П р и м е р 5. Аналогичен примеру 2, только триэтиламин используют в количестве 7,0 мл (45 ммоль)и метанола добавляют 2,0 мл. Степень рацемизации составляет 20%,П р им е р 6. Аналогично примеру 2, только вместо триэтиламинаиспользую пиридин. Степень рацемизации 40%.П р и м е р 7. Аналогичен примеру 2, только вместо триэтипаминаиспользуют триметиламин, а нагревание раствора ведут в запаянной ампуле. Степень рацемизации 60%. ды и этанола (2:1 об,) и нагревают при 90 С 6 ч. Степень рацемизации 85%,П р и м е р 14. Аналогичен примеру 11, только катализатор берут в количество 0,025 г (25 вес.%), Степень рацемизации 40%.П р и м е р 15. Аналогичен примеру 11, только катализатор используют в количестве 0,25 г (250 вес.%) Степень рацемизации 70%.П р и м е р 16. Аналогичен примеру 1 1, только процесс ведут в присутствии 5 мп триэтиламина. Степень рацемизации 80%.П р и м е р 17, Аналогичен примеру 16, только триэтиламин используют в количестве 0,07 мп (0,5 ммопь) Степень рацемнзации 62%.П р и м е р 18. Аналогичен примеру 16, только триэтиламин используют в количестве 7 мп. Степень рацемиэации составляет 75%. Положительный эффект изобретения состоит в том, что применение системы двух катализаторов, т.еполимер:, содержащего ароматические ядра с находящимися в орто-положении гидроксильными группами и альдегидными группами, и третичного амина, увеличивает скорость рацемиэации эфиров и амидов аминокислот в 1,5-2 раза, применение гетерогенного катализатора значитепьно упрощает отделение эфиров и амидов аминокислот от катализатора, кроме того, предлагаемый способ позволяет создать непрерывный колоночный процесс рацемизации. Способ получения эфиров или амидов рацемических аминокислот путем нагревания соответствующих оптически .активных производных аминокислот в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора и третичного амина, о т л и ч а - ю ц и й с я тем, что, с целью упро-, щения процесса и повышения скорости рацемизации, в качестве катализатора используют нерастворимый полимер,Заказ 3406 31 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, И, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент ., г. Ужгород, ул, Проектная," содержащий ароматические ядра с гидроксильнымн и альдегидными группами,в количестве 25-250 вес.Е по отношению к соответствующему производному аминокислоты.Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе щ1. 11 редер,Э., Любке К Цептиды т. 1. И., 1967, с. 88. находящимися в орто-положении и имеющимиструктуру г. Там же, с. 107,3. Ее 1 йзсЬ. ИайнгГогзсЬ, Способность к рацемизации оснований Виффа. В. 26, Р .8, 762, 971.