Способ получения n -глюкофуранозид-6-ил-n нитрозомочевины

) ЗаЯвлено 12,03,79 ) Приоритет 4.06.7 1) М, Кл.3С 07 Н 5/06С 07 С 127/19А 61 К 31/17 ФЬвударанкнный каинтн СССР пю денни нэобретеннй(53) УДК 547.495. ,2.07(088,8) крытн Дата опубликования описания 30.03,8 цярия ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Й-ГЛп)КОФУРАНОЗИД-Й-НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ3 Изобретелужения н к способунитрозо- люкофураины общей относит тично при индуцированных вирусами леи кемиях. Они действуют при дозах 25- 500 мг/кг внутрибрюшинно и оказывают сильное торможение развития опухоли у мышей, например, с ЕЬг 11 сЬАзс 1 й ез - карциномой или Нагд 1 п цРаззеу - меланомой, или у крыс, например, с тозЬ 1 с 1 а-,Азс 1 йез- саркомой,При аналогичных дозах наблюдаетсяпродлениежизни. у этих мьппей по сравнению с контрольными, например,с лейкемией 1. 1210 или йацзсЬ-лейкемиейТак, например, при применении этил-б-дезокси,5-ди-О-метил-(3- метил-нитрозоуреидо)"-О-глюкофуранозида в дозах 50-250 мг/кг внутрибрюшинно достигают 80-. 100 Е-ное подавление роста указанных опухолей и продление жизни при лейкемии1210 приблизительно на 607., а также при пероральном введении мьппам с Вацзсй-лейкемией приблизительно на 1507, Совместимость новых соединений хорошая. Также не обнаружено побочных явлений при продолжительном х произвстности ных Й-г очевины, в ч озид-ил-М 3-алкил где К- С-Су ал С- С,1- К, - С-СЬ. хлорэтил.Новые сое в виде смеси чистых с- иСоединени ют фармаколо ходит в вид огут илне ном и-аномеров.общей формулы Г оическими свойствамидействие они оказо рода трансплантаи лейкемиях, а так л осо 1 вают енно хороше елье часри различи ных опухоля3 917699 лечении. У нормальных животных после трехнедельного перорального введения препаратов также не наблюдается макроскопических изменении внут" ренних органов. 5. Известен способ получения амидов кислот путем взаимодействия аминов с ацилазидами в среде органического растворителя при температурах от комнатной до 60-80 С 11.10Цель изобретения - разработка способа получения производных нитроэомочевины общей Формулы 11 проявляющих биологическую активность.Поставленная цель достигается1 тем, что способ основан на известной реакции и заключается во взаимо/ действии соединения общей формулы: ь 0 Я 1 ОВ,где Й,р Й, Й и Й 4 имеют вьппеуказанные значения, с М-нитрозокарбамоилазидом общей формулы:0П5 И - С - К 31ЯОгде В имеет вьппеуказанные значения.Реакцию проводят предпочтительнов растворителе, таком как вода, галогенированные углеводороды, наприиеррдихлорэтан или трихлорэтан, в эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуране, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, или в соответствующем случае в алкилированном пиридине,таком как пиридин, пиколин, лутидинили хинолин,.Применяемые исходные вещества известны нли могут быть получены известными методами. Таку можно получить азин формулы П из соответствующей незамещенной в положении 6 глю"кофуранозы, например, путем взаимодеиствия"до получения реакционноспособного сложного эфира, например, салкая- или арилсульфоновой кислотойили галогенводородной кислотой, и затем до получения азида, и путем восстановления полученного таким образом азида до получения 6-дезоксиб-амино-глюкофуранозы,аП р и м е р 1 . К охлажденному до .ОпС раствору из 5,0 г этил-амикодезокси-Зр 5-О-метил-А-О-глюкозофура "нозида в 40 мл хлороформа прибавляютпо каплям при перемешивании в течение 10 мин раствор из 2,5 г й-нитрозо-метиленкарбамилазида в 40 мл прос-того эфира, перемешивая еще 1 ч наледяной бане и 3 ч при комнатнойтемпературе. Раствор сгущают наполовину, промывают ледяной 2 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и опятьводой, высушивают сульфатом магнияи выпаривают досухаКристаллический остаток этилен-б-дезокси,5-ди-метил-диокси(3-метил-нитрозоуреидо)-бр -О"глюкофуранозида перекристаллизовывают из простогоэфира (петролейного эфира с т,пл,90 С, Щ = +43 1 (хлороформ,С = 1,102). Выход 80%.Найдено, 7.: С 45,08; Н 7,23;М 13,11.ь СНМ О,.Вычислено,о: С 44,86; Н 7,22;М 1 Зр 08.П р и м е р 2, Аналогичным путем,исходя из соответствующих исходныхЗ 0 веществ, получают следующие соединения.6-Дезокси,5-ди-О-метил,2-оизопропилиден-(3-метил-нитрозоуреидо)-ЫО"глюкофуранозидр масло,И) = -49 +1 (хлороформ, С =. 1,127),Выход 683.Найдено,о: С 46,85; Н 6,94М 12,7.С., МОВычислено, %: 46,82; Н 6,96;М 12,61.Зтил-б-дезокси-Эр 5-ди-О-метил-б-(3-метил-э-иитроеоуреидо 1 -" о.,Н,М О,Вычислено, % С 495 Н 803М 11,54.Этил-0-этил-дезокси-(3-метил-нитрозоуреидо)-3-0-пропил-, -о40Р-глюкофуранозид, т.пл. 60Ь= +28 + 1 О (хлороформ С =1,362).Выход 55%Найдено, %: С 49,6; Н 8,02;й 11,6.С 5 Н МОВычислено, %: С 49,58; Н 8,05;й 11,56.Этил-0-бензил-дезокси-0-метил-(3-метил-нитрозоуреидо) "АР-глюкофуранозид, т.пл. 92-93"С,1 аР- +321(проформ, С=1,438).Выход 42,6%.Найдено. %: С 54,6; Н 6,9; й 10,5.С 1 НУ МОВычислено, %: С 54,4; Н 6,85;й 10,57, 55Фармацевтические преператы, изготовленные из вышеперечисленных соединений представляют собой препараты для энтерального, орального и ректального введения в теплокровныеорганизмы, которые содержат фармакологически действующее вещество кактаковое или вместе с применяемыми вфармацевтике носителями. Дозировка действующего вещества зависит отвида теплокровного, возраста и инди"1видуальных особенностей,. а также иот способа введения препарата в организм,1Новые фармацевтические препаратысодержат приблизительно 10-95% предпочтительно 20-90% действующего вещества.Подходящими носителями являютсянаполнители, такие как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит илисорбит, целлюлозные препараты иилифосфаты. кальция, например, трикальцийфосфат или. кислый фосфат кальция,кроме того, связывающие средства,такие как крахмальный клейстер с при,менением , например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельногокрахмала, желатина, траганта, метилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы,натрий-карбоксиметилцеллюлозы и/илиполивинилпирролидона и/или при желании агенты набухания, такие как вышеназванные крахмалы, далее карбоксйметильный крахмал, поперечно-сшитыйполивинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, например,альгинат натрия, вспомогательныевещества - это, в первую очередь,средства, регулирующие текучесть исмазку, например, кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота иих соли, такие как стеарат магнияили кальция и/или полиэтиленгликоль.Ядра драже покрывают подходящими, всоответствующем случае устойчивымипротив действия желудочного сокапокрытиями, среды которых следуетназвать концентрированные растворвсахара, содержащие в соответствующем случае аравийскую камедь, тальк,поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или окись титана, растворылаков в подходящих органических растворителях или смесях органическихрастворителей для получения оболочек, предотвращающих действие желудочного сока, применяют растворы подходящих целлюлозных препаратов, такихкак фталат ацетилцеллюлозы или оксипропилметнлцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям драже можно добав-.7 917699 8 лять красители или пигменты, напри- о т л и ч а ю щ и й с я тек, что мер, для идентификации нли обозначе- соединение общей формулы 3. ния Различных дозировок действующего вещества. СН- НСуточная доза для теплокровноговесом около 70 кг составляет прибли Й 4- О-СН зительно 10-500 мг, предпочтительно О 50-300 мг. Оф 3формула изобретенияСпособ получения М-глюкофураноОВ 1 зид-ил-М-нитроз омоч ечины общей3й Формулы,ХСн-щ-Со-К-3а-О-СН моО где В, Й, В и В, имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с Й-нитрозокарбамоию 1 азидом общей формулы Ш:1 оа,.С- С-алкил; водород, С 1- Суал Г вместе С 1- С 4"Х 0 гц,ия зе принятые во вним 1. агЬгесЬй 1959, 24,р. 368 С.1- С-анкил;С 1-. СЬ-алкил 1С - С -алкил илрэт коваКо Составитель В. Техред Л.Пекарь Редактор Крупенин торН. Швьщкая 34/80ВНИИХИ Государспо делам изоб113035, Москва,одписное Тираж 390венного комитета СССетений и открытийЖ, Раушская наб.,аказ филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная,