Способ получения 2-(6-карбалкоксигек-сил) циклопентен-2 ohob-1

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоцкалксткческнхРеспублнк и 806672 Фф(53) УДК 547.385, .3,07( 088.8) дв делам изобретений и втхрмтнкДата опубликования опксанкя 25.02.81Я. ф. Фрейманис, Р+ П. Бокалдере, А. Я. Д. О. Лоля и Э. В. Ложа(72) Авторы изобретен цена Трудового Красного Знамени инст ганического синтеза АН Латвийской ССЕКСИЛ) Б ПОЛУЧЕНИЯ 2-(6 ЦИКЛОПЕНТЕН РБАЛКООНОВ54 сн )-Соотг Изобретение относится к способу полу чения 2-(6-карбалкоксигексил)циклопентен-оновобшей формулы 1 гце 1 - метил, этил и Й -бутил.2-(6-карбалкоксигексил ) циклопентен-оныявляются важными полупродуктами цля получения синтетических простагланцинов, которые в последнее время приобрели практическое значение как новый класс физиологически активных соеаинений.т 15Известен способ получения 2-(6 -карбалкоксигексил)циклопентен 2-онапутем бромирования 2-(6 -карбметоксигексил)циклопентанонабромом в этиленгликоле . В реакции образуется ряц изомерных бромкеталей, которые цегицробромируют гицроокисью натрия в метаноле с последующим преврашением кеталей в ненасыщенный кетон обшей формулы(10). Выход целевого продукта не более40% от теории 11,Недостатком известного способа является невысокий выкоц целевого продукта.Известен способ получения 2-(6 -кар/балкоксигексил)циклопентен-онапутем превращения 2-( 6 -карбэтоксигексил)циклопентанонав,1 ацетокси-( 6 -карбэтоксигексил)циклопентен,/который бромируют элементарным бромоми аегицробромируют Ь 1 В и Ь СОз вдиметилформамиде (ДМфА). Образуюшиеся при цегидробромировании изомерныепродукты превращают в 2-(6 -карбэтоксигексил)циклопентен-онкипячением18 ч в этаноле в присутствии Ь -толуолсульфокислоты. Полученный продукт соцержит 2-(6 -карбэтоксигексил) циклопентанон, который удаляют обработкойь-карбоксифенилгидразином в раствореэтанола в течение 19 ч 2.Недостатком известного способа является многостацийность и алительностьпровецения процесса.(Сн ) сОо 3 80667Известны способы получения 2-(6- -карбалкоксигексил) циклопентен-онов- -1 путем бромирования кетонной формыа 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентанонов. 5В качестве бромирующего агента при, меняют ацетилбромид с тетраацетатом свинца в дихлорметане при 0-10 С, Дегидробромирование проводят диметиланилином, триэтиламином или термичвским О путем. Выход соединений обшей формулы (1 а, б) 40-50% от теории (.З)и 4.Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта.Известен способ получения 2-(6 -карбалкоксигексил)циклопентен-оновпутем бромирования 2-( 6 -карбалкокси-. гексил)циклопентаноновс использованием бромид-пербромиц пирициния в инертном органическом растворителе, 20Выход целевого процукта общей формулы 1 54-719 о 5 ),Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта. 25Наиболее близким решением поставленной технической эацачи. является способ получения 2-6 -(карбэтоксигексил)цикло- . пентен-онапутем бромирования12-( 6 -карбэтоксигексил) циклопентанонафенилтриметиламмоний пербромидом в30 . растворе тетрагидрофурана при комнатной температуре. После соответствующей .обработки реакционную смесь дегидробромируют коллидином при 150 С в течениео5 мин, Конечный процукт выделяют хро .матографировянием на силикагеле. Выход .2-( 6 -карбэтоксигексил) циклопен 1теч-онаобшей формулы (1 б) 52%. Феяилтриметиламмоний пербромид синте-. зируют в цве стадии: метилированием ди метиланилина диметилсульфатом получают фенилтриметиламмоний метапаульфат, который при обработке бромом образует пербромид. Пербромид очищают 1-Зкратной кристаллизацией Оаэи 71. 2 4Однако практическое применение из вестных методов получения 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентен-онаограничивает трудоемкость и длительность процесса, а также сравнительно низкие и плохо воспроизводимые выходы конечного продукта, применяются трудно доступные бромирующие агенты, синтез которых требует цопдлнительныхзатрвт времени и химикатов.Цель изобретения упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается тем1Ф что 2-( 6 -карбалкоксигексил) циклопентен-оныобщей формулы 1.О/ где Р - метил, этил или ц -бутил, получают бромированием 2-(6-карбалкоксигексил) циклопентанонови .последующим дегидробромированием полученного 2-бромзамещенного 2-( 6 -карбалкок 1 сигексил) циклопентанонов, а отличительной особенностью является проведение бромирования Й -бромсукцинимицом в среде четыреххлористого углерода при кипении, а цегидробромирование 2-бромзамещенного 2-( 6 -карбалкоксигексил)циклопентанонаи изомериэацию образующегося побочного 2-(6 -карбалкокси- гексилиден) циклопентанонаосуществля-ют. кипячением реакционной смеси с циметилформамицом и соответствующим абсолютным спиртом.Процесс бромирования осуществляют в присутствии каталитических количеств аэодиизобутиронитрила,Процесс изомеризации 2-( 6 -карбапкоксигексилиден) циклопентанонапроводят в присутствии каталитических количеств н -толуопсульфокислоты.В способе используют известную последовательность реакций бромирования-дегидробромирования с применением доступныхром ирующ их и дегидробромирующих агентов10 15 5 80По преилагаемому способу 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентен-оныполучают в одну технологическую стадию бромированием 2-(6 -карбалкоксигек/сил) циклопентаноновбромсукцинимйдом ( МЬ) прй кипячении в ССО Присутствие в реакционной смеси каталитических количеств инициатора свободнорадикальных реакций азодиизобутиронитрила значительно сокращает время реакции (цо 10 мин). Бромированные соединения (Ш а-в) в чистом вице не вьщеляются.После отделения образующегося в реакции бромирования сукцинимида, дегицробромирование 2-бромпроизвоцных провоцят прибавлением непосредственно к реакционному раствору смеси дегицробромируюших агентов -ДМФА и соответствующего абсолютного спирта, и кипячением в течение 2 ч (пример 1), При этом одновременно с дегидробромированием происходит превращение в 2-( 6 -карбалкоксигексил)1 циклопентен-оныизомерных 2-(6- -карбалкоксигексилицен)циклопентанонов- -1, которые образуются наряцу с ( 1 а-в) при дегицробромировании бромпродукта (Ш а-в). Образуюшийся во время дегидробромирования бромистый водород служит в этом случае катализатором изомеризации (1 У 1).Другим вариантом получения (1 а-в)из (Ш а-в) является цегицробромирование 2-бромпродукта в растворе СС 1, в присутствии только одного ДМФА, который прибавляют прямо к реакционному раствору бромирования (пример 2). По .данным ГЖХ и ТСХ продукт цегидро-.бромирования содержит наряду с 2-( 6- -карбалкоксигексил)циклопентен-оном- -1 3-10% изомерного 2-(6 -карбалкок 1сигексилиден) циклопентанона(1 У а-в).Для получения индивидуального целевого продукта проводят изомеризацию 1 Уотдельно кипячением сырой смеси 1+1 У в соответствующем абсолютном спирте,.в присутствии каталитических количеств. ь -толуолсульфокислоты,В чистом виде 2-( 6 -карбалкоксигексил)циклопентен 2-онывыделяют перегонкой в вакууме. Выходы составляют 50-87% на исходный насыщенный аналог.Преимушества предлагаемого способаего простота, применение дешевого и до ступного сырья (бромируюшего агента и растворителей), а также цовольно высокие выходы целевого продукта. Кроме того, образуюшийся в реакции бромирования насыщенно о кетона М -бромсукцини .мидом, сукиинил 1 ид после его бромирова ния иояторпо 1 я пол;зуотся в реакции. 20 25 30 35 40 50 55 2 6П р и м е р 1. Получение 2-(6.-карбэтоксигексил)циклопентен-она;К раствору 24,0 г (0,1 моль) 2-(6- -карбатоксигексил)циклопентанона (П 5 ) в 100 мл СССприбавляют 22,2 г (0,125 моль) 1 ЧЬЬ и кипятят при перемешивании в течение 2 ч. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинках Г 4,и 1 оЬ в системе бензол: эфир (9:1), опрыскивают раствором ванилина (3 г ванилина растворяют в 100 мл этанола и прибавляют 1 мл Н 50 д. ) и выдерживают 3 5 мин прио120-130 С. Кипячение продолжают до полного исчезновения бурого пятна исходного соединения ( 12 у 0,4), 1, 2-бромгроизводного (Ш б) 0,61, коричневое пятно.Выпавший осацок фильтруют, промывают15 мл ССт 4, Получают 12 г сукцинимида,К фильтрату прибавляют 25 мл ДМФАи 150 мл абсолютного этанола. Растворкипятят на воцяной бяке 1,5-2 ч. За ходом дегиаробромированич и изомеризацииследят методом ТСХ. В упомянутых условиях хроматографирования Р для(1 У б) 0,29, ярко-красное пятно, дляцелевого продукта (1 б) 12 0,27, оранжевое пятно. По окончании изомеризации к раствору прибавляют 5 г активного угля, выцерживают 10 мин и фильтруют. После охлаждения к фильтрату прибавляют 200 мл воды. Органическийслой отделяют, промывают водой (1 х 100 мл) сушат над безвоцным Ма 504. или Мц 501 Растворитель упаривают в вакууме водоструйного насосао при температуре бани не выше 40-45 С. Остаток перегоняют в вакууме. Т, кип.135-140 С/1 мм рт. ст, Выход 2-(6 о-карбэтоксигексил) циклопентен-она 20,6 г(87% оттеории) с 97-100% содержаннем основного вешества (по данным ГЖХ),П р и м е р 2. Получение 2-(6(П б) в 100 мл СС 6,1. прибавляют22,5 г ( 0,125 моль) кЬ 5, 0,2 г азодиизобутиронитрила и кипятят в течение10 мин. Полноту бромирования проверяют методом ТСХ (К соединений сЯ-СН, СдН и С 1) практически совпадают). Реакционную смесь охлажцают,отделяют сукцинимид, промывая его 15 млССВ.4.К фильтрату прибавляют 20 мл ДМФА,онагревают до 45-50 С и выдерживают10 мин. Ход дегидробромировяния контролируют метоцом ТСХ. К раствору после охлаждения прибавляют 1:О мл воды, от06672 8где- метил, этил или м -бутил,1бромированием 2-( 6 -карбалкоксигексил)циклопентанонови последующим цегидробромированием полученного 2-бромзамешенного 2-(6 -карбалкоксигексил) циклопентанонов, о т л и ч а ю щ и й -с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, бромирование проводят й -бром 1 О сукцинимидом в среце четыреххлористогоуглерода при кипении, а дегидробромирование 2-бромзамещенного 2-(6 -карбалкоксигексил)циклопентанонаи изомеризацию образующегося побочного 2-(615 -карбалкоксигексилиден)циклопентанонд осуществляют кипячением реакционнойсмеси с циметилформамидом и соответствуюшим абсолютным спиртом,2.Способпоп.1, отличающ и й с я тем, что процесс бромирования осушествляют в присутствии катали. тических количеств, азодиизобутиронитрила. У ГСН 2) СОВ 227 8целяют органический слой, промываютего водой (2 х 100 мл) и сушат надбезводным Йв ЯО или Мсг 04,. Растворитель упаривают в вакууме при температуре бани не выше 40-45 С, К остатку прибавляют 110 мл соответствующего абсолютного спирта, 2 г ь -толуолсульфокислоты и кипятят около 5 ч,За ходом изомеризации следят методомТСХ. После завершения изомеризации краствору приливают 150 мл воцы и отгоняют спирт, К остатку прибавляютнасыщенный раствор Й аНСО ( 30 мл)и экстрагируют эфиром (3 х 100 мл).Эфирный раствор сушат безводным М 40 Ьпосле чего эфир упаривают в вакуумеводоструйного насоса. Остаток растворяют в смеси бензол: эфир (5:1) и фильтруют через колонку с 120 г А 8 О Па 5степени активности. Элюируют 400 млраствора бензол:эфир (5:1). Растворитепьупаривают, остаток перегоняют в вакууме,Выход 19 г (80%). Т, кип. 135140 С/1 мм, ИК: 1638, 1715,1740 см". о- 1,2740. Литературные данные; Т. кип, 118 С/0,05 ммоИК: 1635 1720, 1745 см ,П р и м е р ы 3-4, Аналогично примеру 2 получают:1) 2-( 6 -карбметоксигексил) циклопентен-он(1 а). Т. кип. 127, 135/1 мм. Выход 51%, ИК: 1635,1715, 1740 см ". Э 5 -1,4784.Литературные данные: Т. кип. 117120 оС/0,8 мм, ИК; 1640, 1720,1750 см "., оу - 1,4695,2) 2-(6 -карббутоксигексил) циклопентен-он(1 в). Т. кип, 150-165:/. 3 Способ получения 2-(6-карбалкоксигексил) циклопентен-оновобщейформулы 1.0 5 З.Способпоп, 1, отличающ и й с я тем/ что процесс изомеризации 2-( 6 -карбалкоксигексилиден)циклопентанонапровоцят в присутствии каталитических количеств И -толуолсуль фокислоты. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, ИОЧЩ,1.2 оМау,6, Вюи 6 ИеМЯ,1973, р. 353.2; Патент США % 3835179,кл. 260-468, опублик. 1976. 403. Патент фРГ М 2232349,кл, 12 25/00, опублик. 1974,4, Патент франции М 2309503,кл. С 07 С 49/46, опублик. 1976.5. Патент США М 4039563,кл. 260 410.9, опублик., 1977.456 О. АИс 4 ИО 6, б.ббСсОЬм, Ь,СЮк;РОМ, 6,%оВМ, 6 съь.1973, 103 р. 31 (прототип),7,Я,ЧбгИпбЕг, Е,ЯРО СЬею.бег.50 1919 52 р 283ВНИИПИ Заказ 169/40 Тираж 454 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4