Способ получения циннолинкарбоновых кислот

1495839 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Сооз Советских Социалистических Республик) 49282/7 осударственнын комите Совета Министров СССР по делая насбретвний и открытии(45) Дата опубликования описания 11.10.7(72) Автор изобретения Ин остр Дэвид Джон2 н атом том брохлора в ва атома н метил- положсстильный соед,нееЯЯКИ=С(СОХ) соон Изобретение касается способа получения новых циннолинкарбоновых кислот, которые обладают рядом новых лекарственных свойств и могут найти применение в фармацевтической промышленности.В литературе, известен способ получения циннолинов, заключающийся в циклизации производных фенилгидразона мезоксалевой кислоты в присутствии катализатора.Предлагаемый способ, основанный на известной реакции получения циннолинкарбоновых кислот общей формулыон где бензольное кольцо содержит от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил с 1 - 10 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, алкокси-с 1 - 5 атомами углерода, фенилалкил с 7 - 10 атомами углерода, феноксил, атомы галогена и фенильные радикалы, которые сами могут содержать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил с 1 - 3 атомами углерода, нитрогруппу и атомы галогена с тем условием, что кольцо А не может содержать один атом хлора з положении 5, 6, 7,плц 8, од фтора в 6,7 цлц 8 положеа, одн а ма з 6-ом л 8-ом положении, два положе;щях 5,6; 5,8; 6,8 цлц 7,8,д брома в 5-ом ц 7-ом положениях, одц цлп метоксгр;ппу в 6-ом цл 8-ом нцц, цли 5-бром-о-метил 7-бром-м заместитель, заключается в том, что пця общей формулыо где А имеет вышеуказанные значения оХ 15 означает атом хлора илц брома, подвергаютреакции ццклцзацп при помощи ,аталцзатора Фхделя - Крафтса с последующим выделснп;м целевых соединений известными прцемамц в сзободном зцде цли в виде солей.20 Катализатором Фрделя - Крафтса можетбьть, например, чстыреххлористый титан, хлорцстый алюхснзгй, хлорцд четырехвалентного олгва, хлорцд трсхзалентного железа,илц пятпхлорцстая сурьма. Для удобства реакцию 25 рекомендуется проводить в среде органического растворителя, например дихлорэтана, тетрахлорэтана, нцтробензола цли хлорбензол а п з ц 50 - 130 С.Нгобходмо учитывать, что в том случае, Зо когда бензольное кольцо А имеет только одинзаместитель в мста-положении, этдт способ замыканпя кольца может привести к образованию смеси соответствующих пяти- и семиза.;тещенных производных цинцолица.Исходные соедгинеция получают по цзвсстттыл реакциям,,П р им е р 1. К 2 г мезоксалгилхлосида ггэтплфсцилгидразона в 50 лгл дихлорэтана прлбаляют 2 лл четыреххлористого титана и по- Г"те НуО смесь наГдсВатот и;и тс:ттттературе кипения с обратным холодильником в течеште 18 ч. Смесь охлаждают и растворитель удаляют при понижетном давлении. Остаток экстраг:труют двумя порциями горя его 2 н.9 а СТВО Я ГИдрата Окиси,татр я (КЯ ЖДЫЙ раз 75 тгл), Раствор оорабатыдают обесцвсчцВглдщцм древесным углем, фильтруют и подкцсляют 10 н. солянои кислотой до рН 1; при этом осаждается осадок кремового цвета. Этот бсадот( отфильтровывают и кристаллизуют из цзопропанола и после обработки углем получают 6-этил-оксициттцолин-илкарбоновую кислоту в виде светло-желтых пластинок, плавящихся при 252 - 254 С (с 1 аЗ 1 ОКЕ 1 ИЕМ тИспогтьзуемьттт в качестве исходного материала мсзоксалилхлорид п-этилфенилгидразсца может быть получен следующим образом.24,2 г гг-этттстантГтина прибавляют к 50 лгл концегрирсвац 10 Й сс.тяной кссс В 100 лгл воды. Смесь перемешившот н охлаждают .ть:том, прибавляя охлажденный льдом раствор 14,1 г нитрнта натрия в 35 тг,г воды с такой скоросттн, чтобы температура в смеси Остаа;тась нтже 10 С. Полутегнуто с есь фттьт 1 уют 11 фильтрят прибявлятст пд кап;ям к переъешивяемОЙ и ОхлаждяемдЙ сгтеси 37,6 г ацетата натрия, 32 лгл диэтилмалсната, 400 лгл этачтсла и 60 лги воды. Скорость прибавлс:тця регулируют таким образом, чтооы гемтпература оставалась ниже 0 С, Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч црц 0 С, а зятем еще 3 ч при слабом нагревании дд т(д.тнат 1(ОЙ температуры. РастВдр ряздаттлятот 750 лтл воды и экстрагируют хлороформолт (2 Х 100 лгл). Затем его сушат цад оезводным сульфатом магния, фильтруют и хлоророрм удаляют выпариванием,при пониженном давлении. Получаемое при этом крастос масло перегоняот прт пдц 11 ксццдх дявлс:т:111 для получен:тя диэтцлмезоксалата и-этцлфспилГид 1 Язона, котдрыи ОтГдняется В Виде желтого масла, кипящего при 162 - 164 С и 0,1 лглг,рт, ст.К раствору 18,6 г указанного диэфира в кипящем этаноле (32 счл),приоавляют по каплям в течение 15 лгин 2 и. раствор едкого натра. Раствор охлаждают льдом и подкпс,яют концентрированной соляной кислотой до рН 1 прл температуре ниже 30 С. Получаемый осадок отфильтровывают, промывают зо- ддЙ и к 1 истал,изу 10 т из этяндла для 110 1 у ения длитны. желтых игольчатых кристалтод кислого этилмезоксалата гг-этилфспцлгидраздня, плавящегося при 120 С. 10,4 г указанного кислого эфира растворяют в 60 льг этацола: Пзцбавляют 64 тг,г2:. раствора едкого татра, Смесь пере. лешивают при 50 - 55 С в течение 20 лгин. Раствор5 Охлаждают льдом, разбавляют 100 лгл водьи цодкцсляют концентрированной солянойкислотой до рН 1 при температуре ниже 10 С,Получас.тыи осадок отфильтровывают немедленно. После этого его смешивают с 500 лглдоль:, смссь т;еремсшивают в течение 1 О лгип,а затем рильтруют. Твердый остаток перек 1;тст;1,тиздвьтватдт из бецзола, дорабатывают углем ц получают и-эттлфентЛглдразотмезоксалевой кислоты с т. пл. 142 С (с раз.тоиенцем) .К 18,9 г переметциваемой суспеттзцц указанной;кислоты прибавляют 40 г пятхлористого тттдсрсра в 100 лгл петролейцого эфтра (т. кип. 100 - 120 С). После ослаолеция"-0 Вначале энергичной реакции смесь нагреваютпри температуре кипения с обратным холодттльнттком;12 паровой бане в течение 2 ч изате В т 01 ячем сдстсянтти фильтдутст, Фильтрат охлаждают, ц осадившийся твердый про 25 дукт отфильтровывают и промывают петролейцым эфиром (т, кцп. 40 - 60 С) для полученгия гг-этилфецилгидразоца хлорангидридамезоксалевой кислоты в виде желтого порошка, с т. пл. 122 - 123 С (с разложением),30 П р и м е р 2. Смесь 12,0 г п-фецилфецилгидразоца хлорацгидрида мезоксалевой кислоты, 4,8 лгл четыреххлорцстого тита.а и70 лгл ццтробензола,нагревают тта парозоцбане В течет;ие 2 ч. Псс:те Охлаждения эт 135 смесь Выл;тзают в 125 хг 3 н. раствора гидрата окиси натрия. Суспецзию переменцзаютв течение 30 лгггн, 2 затем фильтру;от, Остаток суспет.дирутот в 65 тг,г 2 ц. раствора г:драта окиси натрия, перемешивают в тсчецие40 15 .тгггтг гп вновь фильтруют. Объедттнетныефильтр ать промыва тот диэтцловым эфи 1 о(2 Х 100,2.1), Лодпьтт" слой ттеремешивают Втече;тие 1 ч с 2 г актидироватНого древесногоЛ 5 ц 110 сгс этОГО 11,1 ьт 1 уют. Фттлтэтрат пягрс 45 а:от до 80 С и подкцсляюг коццсцтрцрованцой солятон кислотой до устанотглсцця дел:тчттцы рП 1. Образутощттйся желтый осадокОтф:тгтьтрсвыаОт, ттгэдмыВятдт Водо и к 1 исталлизуют из смеси 80 1.г дцметилфдрмам.т;а и 80 л.годы для получения 4-окси-феццгт;тцттттолттц-11,т-карбсттдОЙ кислоты В ф 011- ме светло-желтого порошка с т. пл. 218 -279 С (с разлджет.тем),Исхсдттыв фенттлгттдразот получают еле;5 дующттм образом.1 астзор 49,5 г гидрата окиси калия в200 тт,г этацд:та приоавлятот к перемешиваелтдтт суспецз:ти 90 г дцэтилмезоксалата п-фецилфеннлгидразона в 300 лгл этанола, После00 перемсшцвания прц комнатной температуре вт" чецце 15 лгин, прибавляют 250 лгл зодь исмесь псремешиватот еще в течение 2 ч. Растор разбавляют 750 л.г воды, промываютдцхлсрцдом .,етилена (ЗХ 250 мл) для уда.тет.тя с.1 О,1 тстых ВещестВ, Во.ттый с,10 Й фильт495839 13,9 г )г-и-пропиланилпна в смеси 21,6 лл концентрированной соляной кислоты и 51,5 яг воды дцазотируют прибавлением по каплям 7,25 г раствора нитрита патрия в 25 лл воды, При этом температуру поддерживают при - 5 и +5 С путем внешнего охлаждения. Раствор фильтруют и прибавляют по каплям к перемешиваемой смеси 16,5,ял диэтилмалопата, 22,8 г ацетата кал 11 я 130 г,г этанола и 26 яг,г воды. Температуру при этом поддер живают при 0 - 5 С путем внешнего охлакТаблица 2 НИ=С СОГ Сг 1 ЪЬ Тсмпсрат,ра пгавгспяс пазгпясинс),Температура2-СН;,2,3-1 СН и сл о1 ас япетое твср тосвеги с ствоЧ 1 асло5 ассоРаствор 1 4 г гидрата окиси калия д 20 гцлэтанола прибавляют к 3,2 г дпэтилмезокс;лату )г-трет. бгп 1 лфецилгидразона в 10 мл эта 11 ола.15 Смесь оставляют на 5 гин; смесь застываетс образованием хкелтой твердой массы, Прибавляют 40 яг,г воды, смесь перемешивают,и нагрева)от до 60 С. Получают прозрачць 1 Й красный рг 1 стдоо, Этот раствор Охлажда 10 т 20 подкцсляют концентрированной соляной кислотой, желтый Ооразующийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из метанола. Получа)от )г-т)ает, бутилфецилгидразон мезоксалевой кислоты, с т. пл. 222"С (с разложением) . 30 Таблица 4 хлУ=ю(60 гЮ 2 Тсзпсрат ра плавления.а сео50120 ял 5 п. водного раствора гидрата окиси калия прибавляют к 50,4 г диэтилмезоксалату 25-диметилфенилглдразоца в 150 ),г этанола. Через несколько минут оранжсдь.й раствор застывает с образовачием твердой желтой массы, которая после выдержки при комнатной температуре в течение 3 ч прсгращается в темно-красный раствор. Этот раствор фильтруют, фильтрат подкисляют ко 11- центрированпой соляной кислотой для получения густого желтого осадка. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой и получают 2,5-диметилфенилгидразон мезоксалевой кислоты, плавящийся при 171 - 173 С (с разложением) .Лналогичным способом были получены соединения, приведенные в табл, 3.таблица 3 деция. Смесь перемешивают в течение 5 г, в течение которых температура повышается до 20 С, После этого смесь экстрагируют дихлоридом метилена (5 Х 50 ягл), Объединенные экстракты промывают водой, сушат над безводць 1 м сульфатом магния, фильтруют и по,.учают сырой п-и-пропилфенилгидразон диэтгилмезоксалата д диде вязкого оранжевого масла. Лналогичным методом из соответстгующих ачилинов получают соедц:)ецпя, придеде:1 пые в табл. 2. Лпа.)огичпь)м спосооом оыг)и,получецысоединения, приведенные в табл. 4,,4- (СН;) -55 - 97 2.4- (СН.) з4-СвН;СН,42 в 1 132 114 12 изо-С Раствор 1,4 г гидрата окиси калия в 20 мл этанола приоавляот к 3,46 г диэтилмезоксалата п-циклогексилфенилгидразона в 10 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 5 мин, при этом осаждается красный твердый продукт. Этот продукт отфильтровывают и последовательно промывают этанолом (5 мл) и диэтиловым эфиром (ЗХ 10 мл), Твердый, продукт прибавляют к 1,4 г раствора гидрата окиси калия в 40 мл этанола и 30 мл воды и смесь перемешивают при 60 С в течение 30 мик. Затем для обесцвечивания прибавляют 1 г древесного угля, раствор перемешивают и охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученное желтое твердое вещество отфильтровывают,и промывают водой для получения и-циклогексилфенилгидразона гмезоксалевой кислоты, плавящегося при температуре 203 С (с разложением),Аналогичным способом были получены соединения, приведенные в табл, 5,В течение 15 мин прибавляют по каплям 62 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрпя к 28,8 г днэтилмезоксалата 2,3-днметилфеннлгидразона в 62 мл кипящего этанола.5 После этого прибавляют еще 124 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и раствор перемешивают,и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение последующих 20 мин. Полученный красный раствор разбавляют 250 мл воды, охлаждают во льду и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образующийся желтый осадок отфильтровывают и промывают водой для получения 2,3-диметил фенилгидразона мезоксалевой кислоты с т.пл, 164 С (с разложением). 2-Этил фенил гидр азон мезоксал евой кислоты, плавящийся при 134 - 136 С (с разложе нием), готовят аналогичным способом. 12,0 г пятихлористого фосфора прибавляют к 6,5 г и-н-бутилфенилгидразона мезоксалевой кислоты,в 100 мл цнклогексана и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 0,5 - 1 ч. Полученный темный раствор ,разбавляют 100 ял петролейного эфира (т.30кип. 40 - 60 С) и дают ему охладиться до комнатной температуры. Выпавший желтый твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кпп. 40 - 60 С) и получают и-н-бутилфенилгдразон хлорангидрнда мезоксалевой кислоты с т. пл. 115 - 117 С (с разложением). 40 Аналогичным способом были приготовлены соединения, приведенные в табл. 6.Темпе;1 атураи тав 1 ения (с разло.пением),Температура плавления (с разло. женпем),6-,11-Толил-СНз 279 в 2 281 в 2 6.С 1-8-0 СНз8 я 1-Н и трофеи ил 279 276 6- (4-Хлор-метилфеил) -8-СНз 240 6- (2,4,6-Триз:етпл. фепил) 6-11-Толил 264 315 265 6-и-Хлорфеп 11 л 6- (2,5.Дибромфепил)6,8- (СзНг) з (я) 233 в 2 П р и и е р 4. 1,9 мл четыреххлористого титана прибавляют к раствору 2,5 г о-фенилфенилгидразона хлорангидрида мезоксалевой кислоты в 25 мл нитробензола. Смесь пагрелают на паровой бане в течение б 11, после чего охлаждают и разбавляют 100 мл диэтилового эфира. Смесь выливают в 50 мл 2 и. раствора гидрата окиси калия и полученную смесь энергично перемешивают в течение нескольких минут,и затем фильтруют, Водный слой отделяют, промывают диэтилозым эфиром (2 Х 50 мл), перемешивают с 1 г древесНовые исходные материалы, необходимые для получения приведенных выше соединений, получают, следующим образом.16,9 г тонкоизмельченного порошкообразного 2-амино-нитробифенила суспендиру 1 от в 50 мл воды. Прибавляют 21 мл концентрированной соляной кислоты, после чего в качестве сорастворителя прибавляют достаточное количество ледяной уксусной кислоты (примерно 150 мл) для вторичного растворения образовавшегося гидрохлорида. Суспензию охлаждают до 0 С и диазотируют прибавлением раствора 7,0 г нитрата натрия в 50 мл воды, Прозрачный раствор перемешивают в течение 30 мг 1 я и дзильтрпо 1. После этого фильтрат подкисляют концентрировалной соляной кислотой до рН 1, что вызывает осакдение желтовато-коричневого продукта. Этот продукт отфильтровьтва 1 от, про:11 ывагот водоЙ и кр 1 сталлизу 1 от из водного дцметплформах;пда для получения 4-оксп-фспилциннол-пл-ка(збоповой кислоты с т. пл. 274" С (с разложением). Аналогичным образом получа;от соединения. приведенные в табл. 7,течение 10 мия, фильтруют и фильтрат прибавляют по каплям к леремешиваемой смеси 1 б м,г диэтилмелоната, 25 г ацетата калия, 15 25 мл воды и 125 льг этапола. При этом температуру поддерживают ниже 5 С. Образую.щуюся жс.птую суспензию перемешивают в тсчепие 1 ч, фильтруют, твердый остаток промывают водой и получают диэтилмезоксалат 20 2- (4-питрофснил) -фепилгидразона с т. пл,Об в 08 С,Аналоги шым способом из соответствующих анилинов оыли получены с применением указанных сорастворителей соединения, при веденные в табл. 8.495839 Таблица 8 ЦЩ (, о тТемпература плавлеипя Сорастворитель (с разложением),СОтсутствует 4.С.2-ОСН,2-СзНз 85Маслянистый твердыйпродукт8589 - 9181 - 82Масло54 - 56 Хсзсная кисчотаДиоксапУксмсва ч кислотаУксусная кислотаУксусная кислотаклси я кисчота1Уксусная кислотаОтсутствует 4-и-Топил4-(2,5-Дибромфепил) -1-п-хлорфеиил 2,4- (СзНз-н)4.лоТолил-СНз 4-4-клоп-метилфешл) -2-СНз 4-(2,4,б-триметилфешгл) 79 - 81 88 - 90 Таблица 1 О 20 Температура плавления(с ра,.чожеиисм), С 2 - 105 Нз 2-и-Нитрофеипл4-п.Толил4- (2,4,6-Три метил. феи ил) 145 в 1 119 - 121 151 в 1 Температура плавлеи (с разложеш.ем), С-и Х-озфспич Раствор 16,4 г гидрата окиси калия в 100 лл этанола прибавляют к перемешиваемой суспензии 43,6 г диэтилмезоксалата 4- хлор-метоксифенилгидразона в этаноле при температуре 25 С. Смесь перемешивают в течение 5 чин, после чего отфильтровывают густой желтый осадок, который промывают этанолом (2 Х 20 мл). После этого его перемешивают с 100 мл этанола при прибавлении по каплям раствора 16,4 г гидрата окиси калия в 100 лл воды, При непрерывном перемешивании температуру постепенно повышают до 70 С за 20 мин, при этом образуется,прозрачный красный раствор. Прибавляют 1 г древесного угля и смесь перемешивают в течение 5 мин и после этого фильтруют, Филь- трат охлаждают и подкисляот до рН 1 концентрированной соляной кислотой при температуре ниже 10 С и периодическом прибавлении льда. Осадок отфильтровывают, промывают водой,и сушат, Получают 4-,хлор-метоксифенилтидразон мезоксалевой кислоты, с тпл. 218 С (с разложением).Аналогичным способом из соответствующих исходных материалов были получены соединения, приведенные в табл. 9.Таблица 9 1,75 г пятихлористого фосфора прибавлгпот к суспензии 1 г 4-хлор-метоксифенилгидразона мезоксалевой кислоты в 10,цл циклогексана. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 45,чин, после чего охлаждают и фильтруют, Остаток промывают петролейным эфиром (т.,кип. 40 - 60 С, 2 Х Х 50 лил) и получают 4-хлор-метоксифенилгидразон хлорангпдрида мезоксалевой кислоты с т. пл, 166 - 168 С (с разложением). Аналогич 1 ьо способом из соответствующих исходных материалов были получены соединения, .приведенные в табл, 10.495839 16 15 вием, что кольцо А нс может содержать один атом хлора в положении 5, 6, 7- плп 8, один атом фтора в 6, 7-ом,или 8-ом положении, один атом брома в 6-ом или 8-ом положении, два хлора в положениях 5, 6; 6, 7; 5, 8; 6, 8 или 7 8, два атома брома в 5-ом,и 7-ом положениях, один метил или метоксигруппу в 6-ом или 8-ом положении, или 5-бром-метил или 7-бром-мстильный заместитель, о т л и ч а ю щи й ся тем, что соединение общей фор- мулы П р им ер 5. 6 л,г 2 и. раствора гидрата окиси натрия прибавляют по каплям к 1 г перемешиваемой суспензии 4-окси-я-пропилциннол-ил-карболовой кислоты в 10 и воды, Раствор разбавляют 50 гг,г этанола для получения густого белого желатинистого осадка, который отфильтровывают, последовательно промывают 10 ил этанола и ацетоном (ЗХ 10 .гл). Посгучагот двунатрисвую соль 4-окси-и-прописгцинногг-ил-кар боловог кислоты с т. пл. выше 320 С./1111, г " 1. Способ получения циннолинкарбоновыхкислот общей формулы 15 ОП 20 СООН орои оензольное кольцо содержит от 25до четырех заместителей, выбранных ппы, включающей алкил с 1 - 10 атоуглерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами да, алкокси с 1 - 5 атомами углерода, алкил с 7 - 10 атомами углерода, фено атомы галогена и фенильные радикалы, ые сами могут содержать от одного до заместителей, выбранных из группы, ающей алкил с 1 - 3 атомами углерода, группу и атомы галогена с тем усло одного гз гру мамиугле ро ающиив этиленнзоле или фенллксил,котортрехвключнитро ощнйс - 130 С. о пп. 1 - 3, отл,ича есс проводят пр5 Составитель Ф. МихайлицынТсхред М. Семенов Коррск Добровольская сдакт Емельянова аказ 10861649 ЦНИИП 6 1789 прего коне, и изобреченииЖ, Раушска1 и;. осч тарств по дел Москва, Тираж 723Совета МинистрОткрылиЙиаб, " 4/5 ПодиисСССР ип. Харьк. фил. пред. Патент Формула изобретения где А имеет указаппьге з:гачегя и Х означает атом хлора или брома, подзергают циклизации при помощи катализатора Фридел я - Кр а 1 тсг, с последующим выделение целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей,2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют четыреххлористый тягал, хлористый алюминий, четыреххлористое олово, хлорное железо пли п 5 гтих, Орггстуго сурьму.3. Способ по пп. 1 или 2, о тл и чс я тем, что циклизацию проводятдпхлориде, тстрахлорэтане, нитробехлорбензоле,4. Способ пЯ тем что проц 0