Способ получения -замещенныхамидов -аминокарбоновых кис-лот

Союз Советских Социалистических РеспубликОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ н 11795456(23 Приоритет - (32) 06,05.76 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УДК 547. 298. ,1.07(088.8) Дата опубликования описания 10.01,81 Иностранцы Ласло Фойер, Арпад Фурка, Ференц Шебештьен,Анико Хорват и йолан Херчель(72) Авторы изобретения Иностранное предприятие"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Н -ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ д -АМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Изобретение относится к способу получения новых М-замещенных амидов д -аминокарбоновых кислот общей Формул(Х5ы н - (сн ),-со -нн - (сн )-А, (1) где ю и и независимо друг от друга принимают значения 2 или 3, а А обоз - начает группы - 50 вили -О-РО(ОН),Указанные соединения общей Форму- О лы(1) являются биологически активными соединениями (понижают у крыс содержание сахара в крови, повышают уровень витамина А в сыворотке и повышают в легочной ткани куриного эмбрио 15 на количество введенных меченых сульФат-ионов) и могут найти применение в медицине.Указанные соединения общей формулы (1) получают по известному способу взаимодействием аминокислоты, аминогруппа которой защищена сложноэфирной группой, или ее замещенного фенилового эфира, предпочтительно и -нитрофенилового эфира, с аминной 25 компонентной 1 ),2 .Согласно изобретению, соединение общей формулы(П)в -нн-(сн ) -соон, (П) где а - указано выше, а К, обозйачает фенил-(Ст -С -алкокси) -каРбонил,Аили замещенный в случае необходимости нитрогруппой фениловый эфир соединения общей формулы (11), вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (Р 1) .- (с н ), -д, (1 н) где п и А указаны выше, и полученное соединение общей формулы (ф)в-нн-(сн ) -со-нн-(сн )-д, (1 у) где Р А, е и и указаны выше, освобождают .от защитной группы й, посредством гидролиза или каталитического гидрогенолиза.П р и м е р 1. 3;94 г (11 ммоль) паранитрофенилового эфира й -карбобензокси- З -аминомасляной кислоты растворяют в 75 мл абсолютного пиридинаПриготовленный раствор охлаждают до ,температуры 0 С. Без дальнейшего охлаждения к раствору прибавляют по каплям 1,25 г (10 ммоль) таурина в 10 мл воды и затем добавляют к смеси 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина. Реак; ционную смесь выдерживают в течение 72 ч црикомнатной температуре и непосредственно после этого упаривают в вакууме при температуре 35 ОС. Полученный остаток растворяют в 10 мл воды, раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем, с целью удаления паранитрофенола, производят экстрагирование диэтиловым эфиром,в экстракторе непрерыв ного действия в течение 8 ч . Водную фазу упаривают в вакууме. С целью удаления триэтиламина остаток растворяют в 10 мл воды и раствор вводят вф заполненную Дауэксом 502 (Н-цикл) хроматографическую колонку размером 20 х 2,2 см, Элюирование производят водой. Первые 150 мл элюата упаривают в вакууме при температуре 35 оС, Полученный остаток сушат в зксикаторе над пятиокисью фосфора. В результате получают. 3,23 г (94) М-карбобензокси- ( -аминобутирилтаурина.П р и м е р 2, 1,30 г (5,5 ммоль) М -карбобензокси-гамма-аминомасляной кислоты растворяют в 20 мл абсолютно го ацетонитрила, Полученный раствор охлаждают до температуры (-)15 С в условиях, исключающих присутствие влаги воздуха, Затем при перемешивании к раствору прибавляют по каплям 0,77 мм (5,5 ммоль) абсолютного триэтиламина и после этого 0,77 мл (5,5 ммоль) абсолютного триэтиламина и после этого 0,77 мл (5,5 ммоль) изобутилового.эфира хлормуравьиной кислоты . Реакционную, смесь перемешивают в течение 40 мин при температуре(-)15 С и затем смешивают с 1,4 мл (10 мчоль) триэтиламина, непосредственно после этого с 1,125 г (5 ммоль) дигидрохлорида цистамина и, наконец, с 10 мл холодного абсолютного ацетонитрила . Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре (;)15 оС и затем в течение 4 ч при комнатной температуре. После истечения 40 времени проведения реакции смесь упаривают в вакууме при температуре 30 С. Полученный остаток при охлаждении и перемешивании смешивают с 10 мл охлажденной льдом воды. Смесь 4 вновь упаривают в вакууме при температуре 35 оС. Осадок совместно с 10 мл воды и 20 мл этилового эфира уксусной кислоты вводят в делительную воронку. Органическую фазу экстрагируют сначала 15 мл воды, затем 2 раза 5-ным раствором углекислого натрия, используя каждый раз по 15 мл укаэанного раствора, непосредственно после этого дважды по 15 мл водой, затем два раза по 15 мл. 1. н, соляной кислотой, используя каждый раз по 15 мл последней и, наконец,дважды по 15 мл водой, используя каждый раз по 15 мл воды . Затем органическую фазу сушат над безводным сер- Щ нокислым натрием и затем упаривают в вакууме при температуре 30 С досуха . Остаток растворяют в 5 мп ледяной уксусной кислоты . К полученному раствору при охлаждении льдом прибав- у ляют свежеприготовленную смесь 5 мл30-ной перекиси водорода и 15 мл ледяной уксусной кислоты.Затем охлаждение прекращают, реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуреи затем производят упаривание в вакууме при температуре 30 С. Маслообразный продукт сушат в эксикаторесначала над пятиокисью фосфора и затем над твердой гидроокисью калия . Врезультате получают 1,41 г (82)М -карбобензокси--аминобутирилтаурина,П р и м е р 3. Полученный в соот -ветствии с примером 2 М -карбобензокси- Я -аминобутирилтаурин растворяютв 10 мл воды и производят гидрирование в течение 2 ч в присутствии 100 мг10-ного палладия на активированномугле. Раствор отфильтровывают и затемупаривают в вакууме при температуре35 С. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной вобъемном соотношении 1;10 смеси водыи ацетона . В результате получают0,798 г (76)-аминобутирилтаурина.Вещество имеет температуру плавленияоколо 247 С,ИК-спектр продукта в КВ имеетследующие характеристические полосы:(-С-О/амид) 1647, ИН 1550, - 501175, 1041, - 50 550 см" .Элементарный анализ:Вычислено,: С 34,27; Н 6,71;И 13,32; 5 15,25.С НИОд 5 (М=210,26) .Найдено,: С 34,30; Н 7,10;М 12,83 р 5 14,90.П р и м е р 4. К 3,23 г полученного в соответствии с примером 1М-карбобензокси--аминобутирилтаурина прибавляют 10 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл раствора бромистого водорода в уксусной кислоте,в котором содержится 3,3 моль/л бромистого водорода. Смесь выдерживаютпри комнатной температуре в течение2 ч и затем упаривают в вакууме притемпературе 35 С. Маслообразный остаток несколько раз растирают с диэтиловым эфиром, эфирный раствор отделяют декантацией . Продукт сушат вэксикаторе над твердой гидроокисьюкалия . Маслообразный продукт растволяют в 2 мл воды и осаждают 20 млацетона . Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленнойв объемном соотношении 1;10 смеси воды и ацетона . В результате получают1,89 г ф -аминобутирилтаурина . Врасчете на исходное вещество, таурин(см . пример 1) это соответствует выходу 90.П р и м ер 5. 1,9 г (5,5 маколь)пара-нитрофенилового эфира М -карбобензокси-/Ь -аланина описанным в примере 1 способом вводят во вэаимодеиствие с 0,63 г (5 ммоль) таурина .В результате получают 1,35 г (82)М -карбобензокси- /Ь -аланилтаурина .П р и м е р 6 . От 1,35 г полученного в соответствии с примером 5М -карбобензокси- Ь -аланилтаурина отщепляют защитную группу способом,описанным в примере 4, Очищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной в объемном соотношении 1:9смеси воды и ацетона, В результатеполучают 0,745 г Ь -аланилтаурина.В расчете на исходное вещество -тау- .рин (см . пример 5) это соответствуетвыходу 76 . Температура плавленияпродукта 207-2090 С.Полученный в КВ ИК:спектр имеет 1следующие характеристические полосыпоглощения: МН (амид) 3315, 3300;-МН 3200-2600 р :СО (амид) 1683,1648; -МН 1648 р МН (амид) 1563,1540; - 50 1185 ф 1034 у -503 540., 20535 см 1П р и м е р 7. От 1,35 г полученного в соответствии с примером 5М-карбобензокси-)Ъ -алавилтаурина отщепляют защитную группу способом, 2описанным в примере 3. Неочищенныйпродукт перекристаллизовывают изпрИготовленной в объемном соотношении 1:9 смеси воды и ацетона. Продукттакже можно перекристаллизовывать из80 -ного этилового спирта . В результате получают 0,785 г (80) /Ъ -аланилтаурина .П. р и м е р 8, 1,9 г (5,5 ммоль)пара-нитрофенилового эфира М-карбобензокси - Ъ-аланина описанным в примере 1 способом вводят во взаимодействие с 696 мг (5 ммоль) гомотаурина.,В результате получают 1,38 г (80)М-карбобензокси-аланилгомотаурина.П р и м е р 9, 1, 38 г й -карбобензок и-Ъ -аланилгомотаурина описаннымв примере 4 способом, с помощью раствора бромистого водорода в ледянойуксусной кислоте освобождают от защитной группы . Неочищенный продуктперекристаллизовывают из приготовленной в объемном соотношении 1;9 смеси воды и ацетона или же из 80-ногоэтилового спирта. В результате получают 0,75 г (71) 3 -аланилгомотаури.)на . Продукт имеет температуру плавления 205-207 С.Полученный в КВ ИК спектр имеетследующие характеристические полосыпоглощения; -МН (амид) 3338; 3305;-50 З 1190, 1043 р -50 з 530 см 1.П р и м е р 10. От 1,38 г М-карбобензокси- Ь-аланилгомотаурина отщепляюь защитную группу описанным в примере 3 способом, то есть посредствомкаталитического гидрирования . В результате получают 0,808 г (77))з -аланилгомотаурина.П р и м е р 11 . 3,94 г (11 ммоль) Я пара-нитрофенилового эфира й -карбобензокси- -аминомасляной кислотырастворяют в 60 мл абсолютного пиридина . Приготовленный раствор охлаждают до температуры ОоС. Без дальнейшего охлаждения при перемешиванииприбавляют по каплям 1,41 г (10 ммоль)фосфата этаноламина, растворенные в20 мл воды . Непосредственно послеэтого к раствору прибавляют 2, 8(20 ммоль) триэтиламина. Реакционнуюсмесь выдерживают в течение 72 ч прикомнатной температуре и затем упаривают в вакууме при температуре 35 оС.Полученный в остатке маслообразныйпродукт разбавляют 10 мл воды и подкисляют концентрированной солянойкислотой, Смесь подвергают непрерывному экстрагированию в течение 8 чдиэтиловым эфиром, Водную Фазу упаривают в вакууме. Полученный в остатке маслообразный продукт растворяют в 20 мл дистиллированной водыи раствор вводят в заполненную Дауэксом 50 И 2(Н+- цикл) хроматографическую колонку размером 36 х 2,2 см . Элюирование производят дистиллированнойводой, Собирают 250 мл злюата, которые упаривают в вакууме при температуре 350 С. Остаток сушат в эксикаторенад пятиокисью фосфора. Твердое белое гигроскопическое вещество перекристаллизовывают из приготовленной в объемном отношении 1:9 смесиводы и ацетонаВ результате получают3,13 г (87) М -карбобензоксизаминобутирилэтаноламинофосфата. Продуктимеет температуру плавления 169-171 С .Снятый в КВг ИК:спектр имеет следующие характеристические полосы поглощения: .-МН(амид) 332 Зр , Р-ОН 35002000 р -О-СО-МН -(карбобензокси) 1684 рв . СО (амид) 1642 -МН(амид), 1548 сР=О(Н-связь) 1080 р -Ч-О-=0 (эфир фосфорной кислоты) 1283; ;Р-О-алкил1050, 950 смП р и м е р 12. От 3,13 г М-карбобензокси-.-аминобутирилэтаноламиноФосфата, описанным в примере 4 способом отщепляют защитную группу . Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной в объемном отношении 1:9 смеси воды и метилового спирта. В результате получают 1,83 г (81)-аминобутирилэтаноламинофосфата. Продукт имеет температуру плавления около 207 ОС.Снятый в КВь ИКспектр имеет следующие характеристические полосы поглощения: в МН(амид) 3295 р -МНЗ ОН 3200-2000 у -СО (амид) 1642, айН(амид) 1558;,вР=О (в Н-связи) 1145 Р-О"( (асиьиетрический) 1045 (широкая) Р-О-С -(симметрический) 957 см ,Вычислено,%: С 31,86; Н 6,68й 12,39, Р 13,70.СН йдО Р (М 226, 182) .НайЯейо,: С 31,50 р Н 6,97 д й 12,04 у Р 13,40.( 1) 20 Составитель Г. АнтоноваРедактор Н, Потапова Техред И.Асталош Корректор О,. Ковинская Заказ 9490/6 Тираж 454 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул . Проектная, 4 1 . Способ получения й -замещенныхамидов Ю-аминокарбоновых кислот общей формулы(1)Н Н-(СН)-СО-ИН-(СН)п-А, (1) 5где в и и независимо друг от другапринимают значения 2 или 3;А обозначает группы -50-ОН или-О-РО (ОН)д,10о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы (Й)в,-нн-(сн), -соон, (й)где а указано выше,В обозначает фенил - (С -С 4 -алкокси-карбонил, или замещенный в случае необходимости нитрогруппой фениловый эфир соединения общей формулы(вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (Р 1);нн-(сн)-А,гле и и А указаны выше,и полученное соединениебщей форму - ЛЫ (1 ч) где В, А, а и и указаны выше,освобождают от защитной группыБ,посредством гидролиза или каталитического гидрогенолиэа Источники информации,принятые во внимание при экспертизе-Агд 1 п 11агд 1 п 1 пе апд онег И-Тегщ 1 па 1 Агд 1 п 1 пе 01 рерй 1 деь, -,1.Ащ.Спеа. Бос, 81, 2878, 1959