Способ получения 6а, 10а-транс-1окси-3-замещенных-6, 6 диметил-6, 6а 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9н-дибензо (в, )пиран-9 онов

(США) Иностранная фирма Эли Лилли энд КомпанВильям Беван 72) Авторыизобретения71) Заявитель ьз Вильбур Риан ЛУЧЕНИЯ 6 а, 10 а-ТРАНСЫХ, 6-ДИМЕТИЛ, 6 а, 7, 8, РОН-ДИ Б Е Н 3 О, (Ь, д) П И РА Н-ОНОВ(54) СПОСОБ ПОКС И-ЗАМ ЕЩЕ Н Н 10, 10 а-ГЕКСАГИД транс-и ба, 10 а-цис-изомера ( Недостатком данного спос его многостадийность и невоз в лучать транс-изомер в чистом Целью изобретения являе ние и повышение селективнос Эта цель достигается тем,цис-окси-З-замещенный-б,б-д 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-ди пиран-он-формулы-Изобре бу получе щенных-б,б агидроН формулы оба явлможност виде.тся п тся по у роще- и процесса. что ба, 10 аметил, ба, бензо (Ь, д) О аимо- алю- ского ба, 10 ава изо оединеннаход случае обозна ие ба, 10 а-цис именьшей мереых атома, приа и 10 а могю молекулы,я конфигураци транс мера. ых в иться чего аетсяение относится к новому спосо ния ба, 10 а-транс-окси-заме -диметил-б,ба, 7, 8, 10, 10 а-гек -дибензо (Ь, д) пиран-оно где К-алкил С - Со.Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами,Известен многостадийный способ получения ба, 10 а-транс-окси-замещенныхб,б-диметил-б,ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидро Н-дибензо (Ь, д) пиран-онов взаимодействием 5-замещенного резорцина с диэтилацетилглютаратом и полученный эфир 4-метил-окси-замещенный кумарин- пропионата подвергают циклизации. Б полученном 1-окси-З-замещенном, 6, 7, 8, 10-тетрагидроН-дибензо (1, д) пиран-б, 9-дионе защищают 9-кетогруппу, а затем подвергают взаимодействию с метил-марганцевым бромидом и восстанавливают двойную связь с получением 6 а, 10 ад К 5фО действию с бминия в средрастворителя80 С,Определен25 включает поОба водородположенияхнад плоскост80 их абсолютна алкил, подвергают взомидом или хлоридом инертного органичпри температуре откак бар и 10 ар-цис. Кроме того, оба водородных атома, присоединенных в положениях ба и 10 а, могут находиться под плоскостью молекулы, в случае чего их абсолютная конфигурация обозначается как бак и 10 ая-цис,Зеркальное изображение такой ориентации также охватывается термином ба, 10 а-транс, и в этом случае атом водорода, присоединенный в ба положении, находится ниже плоскости молекулы и обозначается как басс, а атом водорода, присоединенный в 10 а-положении, находится выше плоскости молекулы и обозначается как 10 ар. В описании не указывается абсолютная конфигурация водородного атома, присоединенного в положениях ба и 10 а; при этом определение ба, 10 а-транс включает отдельные зеркальные изомеры соединений, имеющих указанную выше рормулу, а также смесь этих зеркальных изомеров, Так, например, следует иметь в виду, что ба, 10 а-транс соединение, полученное по предлагаемому спосооу включает баа, 10 ар-изомер, а также бар, 10 ая-изомер, либо смесь указанных зеркальных изомсров. Такая смесь зеркальных изомсров обозначается право-, и лево-вращающаяся смесь.Процесс осуществляют с избытком галогенида алюминия. Обычно этот избыток галогенида алюминия, используемого в данной реакции, составляет от 3 до 4 моль, однако, при желании может быть больше.В качестве инертного органического растворителя используют галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, бромметан, 1,2-дибромэтан, 1-бром-хлор- этан, 1-бромпропан, 1,1-дибромэтан, 2-хлорпропан, 1-йодпропан, 1-бром-хлорэтан, хлорбензол и 1,2-дихлорбензол; ароматические углеводороды, такие как бензол, нитробензол, толуол и ксилол; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил- этиловый эфир, диметиловый эфир и диизопропиловый эфир. Предпочтительными растворителями являются газогенированные углеводороды, такие как дихлорэтан,дихлорметан.Продолжительность реакции не является критически важным фактором для данного процесса, хотя обычно реакция протекает почти полностью в течение от 10 мин до б ч. Более длительное время реакция не оказывает вредного влияния на образующийся ба, 10 а-тр анс-продукт. Обычно реакция осуществляется до тех пор, пока не будет полностью завершена нзомеризация ба, 10 а-цис-дибензо (Ь, Ш) пиранона в соответствующий ба, 10 а-трансдибензо (Ь, д) пиранон, что определяется,5 1 О 15 2 О 25 ЗО 85 40 45 50 55 6 О 65 например, путем контроля за ходом процесса обычными способами, такими как тонкослойная хроматография,Целевой продукт легко отделяется путем удаления избытка галогенида алюминия, например путем промывки реакционной смеси водой или водным раствором кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота. Этот растворитель может быть удален из реакционной смеси путем, напри мер, вып ар и в ания. Б результате остается целевой продукт, который находится обычно в виде рацемической смеси право- и лево-вращающих изомеров, Образуемый таким образом продукт практически не содержит загрязнений, но при желании может быть подвергнут дополнительно очистке известными способами, такими как адсорбционная хроматограуя, тонкослойная хроматография и псрскристаллизация из обычных растворителей, например из гексана и циклогексана.Пример 1. Право- и лево вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметил. гептил)-б,б-диметил-б,ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, Ы) пиран-он.Раствор 1,0 г право- и лево-вращающего ба, 10 а-цис-окси- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (о, Ш) пиран-она в 40 мл промышленного дихлорметана перемешивают при 24 С при одновременном добавлении ,0 г хлорида алюминия в виде одной порции. Эту реакционную смесь перемешивают при 24 С в течение 5 ч. Затем ее промывают 1 н. раствором соляной кислоты в воде. После сушки органического раствора из него удаляют растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, в результате получают 994 мг продукта в виде твердого вен,ества, Образующееся таким образом твердое вещество перекр исталлизовывается из гексана. В результате получают 761 мг право- и лево-вращающего ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметилб,ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, Ш) пиран-она с т. пл. 160 в 161 С. Спектр ЯМР; (СЭС 1,) 67 Гц (8, ЗН, Сметил) 68 Гц (8, ЗН, Сметил).П р и м е р 2. Право- и лево-вращающий-баа-транс-окси-З-н-пентил-б,б-диметил-б,ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибенза (Ь, Ш) пиран-он,Раствор 400 мг право- и лево-вращаю щего-ба, 10 а-цис-окси-З-н-пентил-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, Й) пиран-она в 200 мл дихлорметана, содержащего 1 мл циклогексана, перемешивают при 24 С, одновременно добавляют 600 мл хлорида алюминия в виде одной порции. Затем реакционную смесь премешивают при 24 С в течение 2 ч, После промывки реакционной смеси водой и последующей сушки органического раЪ ФЩЩ створа растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, в результате остается продукт в виде твердого вещества.Образующееся таким образом твердое вещество выкристаллизовывается из н-гексана, В результате получают 220 мг право- и лево-вращающего ба, 10 а-транс-окси-З-н-пентил-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидро-1-диоензо (Ь, сК) пиран- она с т. пл, 146 - 150"С,Спектр ЯМР (СОС 1 з): 67 Гц (Я, ЗН, С-б метил) 88 Гц (8, 311, С-б метил).П р и м е р 3. Право- и лево-вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, Ы) пиран-он,К раствору 1,0 г право- и лево вращающего-ба, 10 а-цис-окси- (1,1-диметилгеп тил)-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, сУ) пиран-опа в 40 мл дихлорметана добавляют в виде одной порции 1,0 г бромида алюминия. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при температуре 24 С, а затем промывают 1 н.раствором соляной кислоты и водой. Реакционную смесь высушивают и растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. В результате полу чают право- и лево-вращающий-ба, 10 атранс-окси 3- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидро-1-дибензо (Ь, д) пиран-он.Спектр ЯМР (СРС 1,): 67 Гц (5, ЗН, Сметил) 88 Гц, (8, ЗН С-б метил).П р и м е р 4, Право- и лево-вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, с) пиран-он,Процесс ведут по примеру 1, используя в качестве исходных продуктов 10 г указанного цис-соединения и 12,5 г хлорида алюминия. Реакцию осуществляют в ледяной бане при температуре 2 С и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 4 ч после добавления хлорида алюминия. Получают целевой продукт с выходом 7,5 г с т. пл. 160 - 162 С. Спектр ЯМР этого продукта аналогичен спектру ЯМР продукта, полученного согласно примеру 1.Г 1 ример 5. Право- и лево-вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептил)-б, б-диметил-б, ба, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, д) пиран-он.100 мг право- и лево-вращающего-ба, 10 а-цис-окси- (1,1-диметилгектил) - 6,6- диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН- дибензо (Ь, Й) пиран-она подвергают взаимодействию с 0,1 г хлорида алюминия в 5 мл 1,2-дихлорэтана при температуре примерно 24 С в течение 5 ч. Получают целевой продукт, спектр ЯМР которого аналогичен спектру ЯМР продукта, полученного согласно примеру 1,П р и м е р 6. Право- и лево-вращаю 5 10 1 г 20 2 г ДО 35 40 45 50 55 60 65 31 юу щий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-дпметил. гептил) -6, б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, д) пиран.9-он.Процесс ведут по примеру 5 с тем исключением, что реакция протекает при температуре кипения реакционной среды 80 С, В течение 15 мин происходит химическое превращение указанного исходного соединения в целевой продукт, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии аналогичен продукту, полученному согласно примеру 1,Л р и м е р 7. Право- и лево-вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептпл)-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гекса-гидроН-дибензо (Ь, Ы) пиран-он.Осуществляют процесс по примеру 5, используя в качестве растворителя хлорбензол, В течение 1 ч происходит химическое превращение указанного исходного соединения в целевой продукт, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.П р и м е р 8, Право- и лево-вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептил)-б, б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, д) пиран-он.0,3 г исходного продукта того же, что и в примере 1, подвергают реакции с 0,3 г хлорида алюминия в 10 мл бензола прп температуре 24 С в течение 4 ч, В результате получают целевой продукт, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному в примере 1.П р и м е р 9. Право- и лево-вращаю. щий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гекса-гидроН-дибензо (Ь, с) пиран-он,Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, используя в качестве растворителя орто-хлортолуол. В результате происходит химическое превращение исходного соединения в целевой продукт с высоким выходом, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1. Пример 10. Право- и лево. вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметил. гептил) -6, б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, д) пиран-он. Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, при использовании в качестве растворителя 1, 1,2-трихлорэтана. В результате в течение 6 ч происходит превращение исходного соединения в целевой продукт с высоким выходом, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен соединению, полученному согласно примеру 1,Форм а изобретени 1. Способ п си-замещенн 10, 10 а-гексаг ран-онов об Составитель И, Дьяченко Техред И. Заболотнов Корректор Т, Труинин Редактор О. филипп Изд, Мс 599 Тира ЦНИИПИ Государственного компо делам изобретений и откр 113035, Москва, Ж, Раушска Заказ 855 ж 497тета СССРтийнаб., д. 4/5 Подписное горская типография Упрполиграфиздата Мособлисполкома Пример 11. Право- и лево-вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, д) пиран-он.Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, при использовании в качестве растворителя хлороформа. В результате в течение 6 ч получают целевой продукт, Этот продукт по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.П р и м е р 12. Право- и лево-вращающий-ба, 10 а-транс-окси- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 агексагидроН-дибензо (Ь, д) -пиран-он.Процесс ведут по примеру 8, используя голуол в качестве растворителя. В резуль. тате в течение 3 ч получают целевой продукт. Этот продукт по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1. олучения ба, 10 а-транс-окх-б, б-диметил-б, ба, 7, 8, дроН-дибензо (Ь, с 8) пи щей формулы н 6- 5нф (1)где К-алкил С 5 - Спь отличающийся 10 тем, что, с целью упрощения и повышения селективности процесса, ба, 10 а-цис-окси-З-замещенный-б, б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10 а-гексагидроН-дибензо (Ь, й) пиран-он формулы 1, где К имеет выше указанное значение, подвергают взаимодействию с бромидом или хлоридом алюминия в среде инертного органического растворителя при температуре от 0 до 80 С. 20 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют галогенированный углеводород или ароматическийуглеводород. 25 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. К. Е. ГаЬгепйо 1 г, М, 1.цг 1 е, К. %. Кгегз 1 еад То 1 а 1 зупйез 1 з о 1 д 1 Лв-Те 1- га 11 удгосаппаЫпо 1, 1 АСБ, 1966 г, 38, ЗО с. 2079 (прототип).