Способ получения тетрациклических соединений или их солей

Союз Советсиик Социалистически к Республик(6 ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20,11,75 (21) 2190959 (23) Приоритет - (32) 21,11,74 04 С 07 С 131/00 С 07 0 295/08 // А 61 Ь 31/00 осударственнын комит СССР но делам изобретений и открытий(5 З) УДК 547.574. .2. 07 (088.8 ковано 25.08.79. отолл Дата опубликования описан 08.79) Автор изобретен ИностранецРой Теруюки Уед (США) Иностранная фир Э,И Дю Понт де Немурс энд(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(СНг ) - илили их солей, то соединение СН ) г -О- (СНа)г .ключающийся в тобщей формулы 11 сабу фар по со ма е новых щих арс вой орлучени смиряю на жи где Х изначениМвэаимадтуркой еют у к аз ан ные выа ся способ получе соединений стру ия теттурной т"г где В чения казани еют выла ом, . СР 3,На 1 - галоид,с последующим выделением целевого продукта, в свободном состоянии или в виде солей.Исходные эамещенные оксимы получают иэ оксимов эа счет образования соли щелочного металла путем взаимодействия с молярным количеством гидрида щелочного металла как легко доступным гидридом натрия. После этого соль щелочного металла подвер,гают взаимодействию с галогенидом от другс атомогмент азот Изобретение относится к сплучения новых тетрацикличесединений, обладающих ценнымикологическими свойствами.Цель изобретения - пополезных соединений, ранал средств воздействияганиэм.Предлагаетрациклических Мк 2где Х или У = Н, фтор, хлор, брС -С 4. - алкил, С -С, - алкокси,СН 8, СН БО , БО И(СН )при условии, что один иэ них обяРтельно обозначает Н;Е " С-С - алкилен;зВз и В независимо друг-С, - алкил или вместеа могут образовывать фраНа-Е-И обычно винертном безводномФ Ррастворителе как гексаметилфосфорамидпри 10-50 С в.течение срока от нескольких минут до одного часа и более.Неорганический галогенид щелочногометалла удаляют промыванием, О-замещенный оксим отделяют и очищают.Предлагаемые соединения содержатосновную группу, т.е. амино- илизамещенную аминогруппу, которая имеетосолеобразующий характер и упрощаетполучение водных растворов для Фармацевтических целей.Полученные соединения отличаютсябольшой устойчивостью в гидролитических условиях. Так, например, раствор15О 6 г И- (2-метиламиноэтил) -1, 1 а, б,1 ОЬ-тетрагидродибензо- (а, е) циклопропа(с)циклогептен-б-имина в 20 мл0,5 К соляной кислоты О ч перемешивают при 25 С. Раствор охлаждают, 20добавляя затем 10 мл 10-ного раствора ИаОН, Полученное масло экстрагируют дважды раствором 25-ного хлористого метилена в простом эфире, Соединенные экстракты тщательно промывают 25насыщенным рассолом, сушат и удаляютрастворитель. ЯИР-спектр остатка(0,5 г) указывает на примерно 40-ноеразложение имина в кетон.Следуя тому же способу, не обнаруживают заметного разложения 1,1 а,б,1 ОЬ-тетрагидродибенэо-(а,е)циклопропа(с) циклогептен-б-он-(2) (метилаыноэтил)оксима. Эта устойчивость кгидролиэу является преимуществом приполучении, хранении и применениистандартных доз,Предлагаемый способ иллюстрируется примерами,40П р,и м е р 1. А, 1,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а, е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим.Раствор б,б г (0,03 моля) 1,1 а,6,10 р-тетрагидродибенэо-(а,е) -циклопропа(с) циклогептен-б-она, 8,4 г(0,12 моля) гидроксиламингидрохлорида в 120 мл пиридина 18,5 ч нагревают .с обратным холодильником. Растворвыпаривают под пониженным давлением,остаток растворяют в смеси воды ихлористого метилена. Слои разделяю органический слой последовательно промывают 10-ной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат, а раст-воритель выпаривают с получением 7,.4 гсырого указанного в названии соединения. Т.пл. 201 С (из КеОН, высушенного при 110 С/0,1 мм) .Вычислено,: С 81,4; Н 5,56; И 5,95 60С 18 НЗ ИОНайдено,: С 81,48; Н 5,68;И 6,08.Касс-спектр: вычислено для С, ЯБИО 235,00961 найдено: 235,0997,65 682122 4Б. 1, 1 а, б, 10 Ь-тетрагидродибенэо(а, е) циклопропа (с) циклогептен-б "оц"ГО" (2" (диметиламино) этил) -оксим.Дисперсию 2,5 г 50-ного гидриданатрия в минеральной масле (0,052 моляИаН) тщательно промывают гексаном,К гидриду натрия добавляют раствор4,8 г (0,020 моля ) 1,1 а,б,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксима в 80 мл безводногогексаметилфосфорайида. Смесь 1 чперемешивают при 25 С в атмосфереазота, К полученной таким образом4,8 г (0,02 моля ) соли оксима добав"ляют 3,8 г (0,026 моля) безводного2-диметиламиноэтилхлорид-гидрохлорида затем смесь размешивают 72 ч при25 С. Реакционную смесь резко охлаждают осторожным добавлением 40 млводы, после чего смесь выливают визбыток воды. Касло дважцы экстрагируют простым эфиром, соединенные органические слои 2 раза экстрагируют по50 мл 10-ной соляной кислоты, Кислый раствор тщательно проьывают простым эфиром, затем обрабатывают избытком раствора гидроокиси натрия. Касло экстрагируют простым эфиром, промывают насыщенным рассолом, сушати удаляют растворитель. Остаток растирают с гексаном, получая 3,8 гуказанного в заглавии соединения.Т.пл. 69-70 С (из циклогексана).В. 1,1 а,б,1 ОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим,Раствор 1,5 г (5,6 моля) 1,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е)-циклопропа(с) циклогептен-б-он-диметилкеталя, 2,5 г гидроксиламингидрохлорида в 20 мл пиридина 18 ч нагреваютс обратным холодильником. Растворитель удаляют под пониженным давлением,. остаток растворяют смесью водыс хлористым метиленом, Слои разделяют, органический слой последовательно промывают 10"ной соляной кисло"той, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом,сушат и удаляют растворитель, получаяназванное соединение. Все физическиесвойства идентичны с таковыми продуктами 1 А,(Оксиы дают с метанолом сольваты).П р и м е р 21,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-(2-(диметиламино)-ок,сим) гидрохлорид.Полученный аналогично примеру 11,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо (а,е)циклопропа(с) циклогептен-он-(2 в (диметиламяно)-этил)-оксим растворяют в простом эфире и насыщают безводным хлористым водородоме Осадок фильтруют и тщательнО промывают водой.Продукт перекристаллизсщывают из ацетонитрила и сушат при 100 С 0,1 мм.Т,пл,169-171 С, выход очищенногопродукта 20.П р и и е р 3. 1,1 а,б,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-он-(2-(метиламиноэтил) -оксим,Дисперсию 1,5 г 40-ного гидриданатрия в минеральном масле (0,025 моляИаН) тшательно промывают гексаном, 5К гидриду натрия добавляют раствор2, 4 г (О, 010 моля) 1, 1 а, 6, 10 Ь"тетрагидродибензо (а,е) циклопропана (с)циклогептен-он-оксима в 40 млсухого гексаметилфосфорамида. Смесь 10размешивают при 25 С в течение 1 чв атмосфере азота. К 2,4 г (0,01 моля)соли оксима добавляют 1,7 г(0,012 моля) 2-метиламиноэтилхлоридгидрохлорида. Затем. смесь 16 ч перемешивают при 25 С. Процесс ведут аналогично примеру 1, получая 2,5 г масла. По хроматографии на 25 г силикагеля с применением простого эфирав качестве элюента получают непрореагировавший исходный оксим, Сырой продукт получают с применением метанола 1-ного триэтиламина в качестве элюента. Путем однократного испарения(0,1 мк, температура бани 180 С) мета"нольных Фракций получают названноесоединение. Т.пл . 100-101 С, выходочищенного продукта 30.В примерах 4-11 взаимодействием1, 1 а,б, 10 Ь-тетрагидродибензо (а,е)циклопропа(с) циклогептен-он-оксима З 0в виде его натриевой соли с различными алкилгалогенидами, описанным в примере 1 способом получают указанноесоединение.П р и м е р 4. 1,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа (с) -циклогептен-он-(3-(диметиламино)пропил)-оксим.Это соединение получают по примеру 1,с применением 3-диметиламино цпропилхлорид-гидрохлорида в качествегалогенамино - соединения. Кристаллы,полученные из его раствора в циклогексане, имеют т,пл . 83-83,5 ОС . Вы"ход очишенного продукта 54П р и м е р 5. 1,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) цик"логептен-он-(2-(морфолино)этил)оксим.Это соединение получают по примеру 1 с применением И-(2-хлорэтил)оморфолин-гидрохлорида. Т.пл. 90-91 С,кристаллизация из изопропиловогоспирта. Выход очишенного продукта 49,П р и м е р 6. 1, 1 а,б, 10 Ь-тетрагидродибензо(а,е)циклопропа(с) циклогептен-он-(2-(пирролидино)этил) --оксимЭто соединение получают с применением Б-(2-хлорэтил) пирролидин-гидро-.охлорида. Т;пл. 96-96, 5 С (из изопропилового спирта). Выход очищенногопродукта 70.П р и м е р 7, 1,1 а,6,10 Ъ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-он-О-(2"аминоэтил)-оксим. 65 Это соединение получают с применением 2-хлорэтиламин-гидрохлорида,Т.пл. 133-134 С (иэ 1 Рг ОН), выходочищенного продукта 11,П р и м е р 7 А. Гидрохлорид 1,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-он(2-аминоэтил)-оксима,1, 1 а, 6, 10 Ь-тетрагидродибензо (а, е)циклопропа(с) циклогептен-он-(2-аминоэтил)-оксим получают аналогичнопримеру 7. Свободное основание растворяют в толуоле, фильтруют и Фильтратнасыщают безводным хлористым водородом и снова фильтруют. Осадок тщательно промывают толуолом, потом ацетонитрилом и сушат, Гидрохлоридную сольперекристаллизовывают из метанол-иэо-пропанола для получения с выходом75 чистого продукта. Т.пл. 250 С(с разложением)П р и м е р 8. 1,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо (а,е) циклопройа(с) циклогептен-он-(2-ниперидиноэтил) -оксим.Это соединение получают с применением И-(хлорэтил)-пиперидин-гидрохлорида. Т.пл, 75-76 С (из 1 РгОН) . Выходочищенного продукта 15.П р и м е р 9. 1,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа (с) циклогептан-он-(2-(диизопропиламино) -этил)-оксим.Это соединение получают с применением 2-диизопропиламиноэтил-гидрохлорид. Т.пл. 97-98 ОС (1 РгОН). Выходочищенного продукта 62.П р и м е р 10. 1,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-он-(3-пиперидино) пропил)"оксим.Это соединение получают с применением Б-(3-хлорпропил)-пиперидин-гидрохлорида, Его однократно выпариваютпри 2 мк (температура ванны 200 С).Выход очищенного продукта 57.П р и м е р 11. 4-хлор,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с)циклогептен-он-(2-(диметиламино)этил) оксим. Однократное испарениеопри 0,1 мк, температура ванны 160 С.Выход очищенного продукта 23.4-Хлордибензоциклогептенон-оксимполучают путем взаимодействия 4-хлор,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибеизо(а,е)циклопропа(с) циклогептен-она сгидроксиламин-гидрохлоридсм аналогично примеру 1 А. Натриевую соль затемподвергают взаимодействию с 2-диметиламино-этилхлорид-гидрохлоридом аналогично примеру 1 Б. Предлагаемым спо"обом путем взаимодействия других нуклеозамешенных 1,1 а, 6, 10 Ь-тетрагидродибензо (а, е) циклопропа (с) -циклогептен-он-оксимов (1-ый столбец таблицы) с 2-диметиламиноэтилхлорид-гидрохлоридом получают продукты 2-ого столбца таблицы,Оксимы Эамещенный Исходный Формула изобретения Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 4-бром,1 а,б,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим 4-фтор)1,1 а,б,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с)циклогептен-б-он-оксим 4-трифторметил,1 а,б,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с)циклогептей-б-он-оксим 4-метил,1 а,б,1 ОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим 4-метилсульфонил,1 а,б,1 ОЬ-тетрагидродибенэо (а,е) циклопропа (с) циклогептен-б-он-оксим 2-хлор,1 а,б,1 ОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с)диклогептен-б-он-оксим 4-И,И-диметилсульфонамидо,1 а6,10 Ь-тетрагидродибенэо(а,е)циклопропа(с) циклогептен-,б-ои-оксим 4-метилтио,1 а,б,1 ОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с)циклогептен-б-он-оксим 4-н-бутокси 1, 1 а, б, 10 Ь-тетрагидродибензо (а, е) циклопропа (с)циклогептен-б-он-оксим Способ получения тетрациклическихсоединений структурной Формулы (1)Юй-О-М (1)2где Х или У - Н, фторр хлОРУ бромюС(-С 4 - алкил, С -С -алкокси,СГз, СНЗЯ, СН БО, 30 Ы (СН )2,при условии, что один иэ них обяэа".тельно обозначает ЯЕ - С-С - алкиленВ и В независимо друг от друга".Н, С -С 4 - алкил или вместе с атомомазота могут образовывать Фрагментгде И может обоз начать - (СН 2 )+ - ,(а,е) циклопропа(с) циклогептен-он-(2-(диметиламино) этил)-оксим 4- И,Бтдиметилсульфонамидо,1 а,6,10 Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с)циклогептен-он-(2-(диметиламино)этил)"оксим 4-метилтио,1 а,б,1 ОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклогептен-б-он-(2-диметиламино)этил)-оксим 4-н-бутокси,1 а,б,1 ОЬ-тетрагидродибенэо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-(2-(диметиламино)этил)-оксим или их солей, о т ли ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей формулы11 где Х и У имеют вышеуказанные значения,М - щелочной металл, подвергают взаимодействию с соединением структурной Формулй Лио" д2где В,(,Й,Е имеют вышеуказанные значения, иНаК - галоид,с последующим выделением целевого продукта, в свободном состоянии или в виде солей.Тираж 513 Подписное