Способ получения пентациклических соединений

О П И.С.А.Н И Е 1111 42236ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскими Социалистицеских Республик(33) СШАОпубликовано 30.03.74. асударственныи комите Совета Министров ССС па делам изааретенийи открытий(088.8) лчетень М 1 Дата опубликования описания 27.01.5 Авторизобретен и Иностранец рлс Фердинанд Хюбнер(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЕНТАЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕ едложен спосоо по- соединений общей К и 1(з имеют вышеказангде РЬ Р 11, К 1,ные значения;Х - нитро-, окарбамоил-, изоцная в сложныйалкилгруппа, низноил, или оксшп ксимино-,анато- илиэфир карбий алкенший алкил имино-, циан этерифициров ксиаминонизш , низший ал Аш-низший о 3Е - .Ъп ач Изобретение относится к,получению новых, не описанных в литературе пентациклических соединений, например 46,86,8 с,8 д-тетрагидродибензо-(а,)-циклопропа-(с,д) - пенталеновых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.В литературе описан способ получения 10- замешенных дибензоциклогептадиенов, которые являются фармакологически активными соединениями и могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Однако в литературе отсутствуют сведения о получении 46,86,8 с,8 д-тетрагидродибензо(а,1) -циклопропа- (с,Й) -пенталеновых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью.Согласно изобретению прлучения пентациклическихформулы где Р 111 и Р 11 - замещенный или незамещенный 1,2-фениленовый остаток;А 11( - низший алкиленовый остаток;Агп - аминогруппа;К - водород, этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток или связанная с атомом азота аминогруппы Агп низшая алкиленовая группа;Е 2 и Кз - водород, свооодная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или алифатический остаток,или их производных, заключающийся в том, что в соединении общей формулыкенил, Ат-низший алканоил, Агп-оксинизший алкил, циано- или карбамоилгруппа,восстанавливают указанную группу Х в группу А 11 с - Ап 1, где А 11 с и Агп имеют вышеуказанные значения, известным способом, например комплексным гидридом металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или переводом его в соответствующее производное по азоту, например ацил, окись, четвертичное аммониевое соединение или соль, в виде рацемата или оптически активного антипода.1,2-Фениленовые остатки Р)т, и РЬг могут содержать в остающихся четырех положепнях один или несколько, преимущественно один или два, одинаковых или разных заместителей, например такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, свободный, этерифицированный в простой или сложный эфир гидроксил или меркантогруппа, метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, и-бутилокси- или изобутилоксигруппа, метилмеркапто- или этилмеркаптогруппа, ацетилоксигруппа, фтор, хлор или бром; трифторметил; нитро-, амино-, в частности динизший алкиламиногруппа, например диметиламино- или диэтиламиногруппа, или, ацетил, пропионил или пивалоил; или метилсульфонил или этилосульфонил.Низшая алкиленовая группа А 11 означаег 1,1-метилен или 1,2-этилен или 1,1-, 1,2-, 2,2- или 1,3-пропилеи, а также 1,1-, 1,2-, 2,2-, 1,3- или 1,4-бутилен. Аминогруппа Агп представляет собой первичную, преимущественно вторичную или третичную аминогруппу, содержащую преимущественно один или два заместителя алифатического характера, или же один заместитель ароматического характера, Такими аминогруппами, например, являются метиламино-, этиламиио-, изобутиламино-, диметиламино-, К-этил-К-метиламино-, диэтиламино-, дин-пропиламино-, дипзопропиламино или ди-ибутиламиногруппа, циклоалкиламино- или циклоалкилнизший алкиламиногруппа с 3 - 7 циклическими звеньями, например циклопропиламино-, циклопентиламино-, циклогексиламино- или циклопропилметиламиногруппа, 2-диметиламиноэтиламиногруппа, арилнизший алкиламино-, ариламино-, Х-арилнизший алкил-И-низший алкиламино- или Х-арил-И- низший алкиламиногруппа, где арил означает фениленовый остаток, который может быть также как и вышеуказанные группы РЬ, и Р 1 тгАлифатические остатки Кь Кг и Кз представляют собой, например, винил или аллил, причем эти остатки могут содержать функциональные группы, например свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир гидроксильные группы, первичные, вторичные или третичные аминогруппы и(или) кетогруппы в качестве заместителей. Замещенными алифатическими остатками являются, (окси-, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбокси- или карбометокси) -метил, формил, карб 5 1 О 15 го 25 зо З 5 4 О 45 50 55 60 65 окси- или карбонизший алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигруппа, 1- или 2-(окси-, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбокси- или карбометокси) -этил или -пропил, или ацетил, или пивалоил.Аралифатическим или ароматическим остатком К 1 является, например, арилнизший алкил, арилнизший алканоил или арилоксинизший алкил или арил. где арил означает фениленовый остаток, который может быть замещен так же, как и группы Рй, и Р 11 г, например, бензил или 1- или 2-фенилэтил, или фенплацетил, а-оксибензил, фенил, толил, анизил, галогенфенил, нитрофенил, аминофенил или ацетилфенил.Остаток К 1 означает преимущественно водород, галлоид, низший алкил, оксинизший алкил, Агп-низший алкил, карбоксил, карбонизший алкоксил, а каждый из остатков Кг и Кг означает преимущественно водород, низший алкоксил, галлоид, низший алкил, оксинизший алкил, галогеннизший алкил, например трифторметил, карбоксил или карбонизший алкоксил.Этерифицированная в сложный эфир карбоксигруппа - это, например, карбонизшая алкоксиаминогруппа, предпоччительна карбамоилгруппа формулы - С (=О) - Агп.Остатки Х переводят восстановлением в аминонизшую алкиловую группу структурной формулы А 11 - Ап 1, причем восстановление проводят при,мягких и контролируемых условиях в целях предотвращения раскрытия циклопропанового кольца, Соответствующие нитро-, нитрил-, амид-, изоцианат-, уретан- или низшие алканоилоные исходные вещества восстанавливают преимущественно простыми или комплексными тидридами легких металлов такими как боргидридами щелочных металлов, например дибораном, литийалюминийгидридом или натрийборгидридом. Нитронизшие алкиловые и низшие алкениловые соединения восстанавливают преимущественно водородом в момент выделения, например восстанавливающими металлами, в присутствии кислот или спиртов, такими как цинк или железо, в сопровождении минеральных или низших алканкарбоновых кислот, например соляной или уксусной, натрием или алюминием, или их амальгам в присутствии низших алканолов, или же электролитически полученным водородом. Также нужно осторожно проводить контролируемое восстановление каталитически активированным водородом, например водородом в присутствии никелевого, палладиевого или платинового катализатора.Полученные соединения можно переводить друг в друга общеизвестными способами.Так, например, полученные первичные, вторичные и третичные амины можно ввести в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов, низшими алкиленоксидами, причем получают вторичные или третичные аминосоединения, а также четвертичные аммониевые соединения, Вторичные или первич 422136ные амины можно ацилировать путем обработки кислотными галогенидами или ангидридами; ациловые соединения можно гидролизовать путем обработки кислотами или гидро- окисями щелочных металлов или восстанавливать простыми или комплексными гидридами легких металлов; третичные амины обработкой окисляющими или ацилпрующими средствами, таким как перекись водорода, или кислотные галогениды и ангидриды, или сложными эфирами галогенмуравьиной кислоты, можно перевести в И-оксиды или вторичные амины.Далее нитрогруппы вводят в ароматические остатки, например, обработкой азотной кислотой в присутствии серной кислоты, или путем пиролиза нитратных солей, преимущественно в кислой среде. Имеющиеся нитрогруппы восстанавливают водородом в момент выделения.Полученные оксисоединения, где К - оксинизший алкиловый остаток, этерифицируют в простой и (или) сложный эфир известными методами, Кислоты этерифицируют в сложный эфир обработкой спиртами в присутствии сильной кислоты, например хлористоводородной, серной, бензолсульфоновой или и-толуолсульфоновой, а также соответствующих конденсирующих средств, например дициклокарбодиимида, или диазосоединений. Полученные сложные эфиры можно гидролизовать или переэтерифицировать в сложные эфиры в присутствии кислых или основных средств, например минеральных кислот или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов щелочных металлов или алкоголятов щелочных металлов. Общеизвестным способом полученную кислоту можно декарбоксилировать, например пиролизом в отсутствии или без катализатора, или перевести ее в соли. Полученные изомерные смеси можно разделить на отдельные изомеры общеизвестным способом, например фр акционированной дестилляцией или кристаллизацией и (или) хроматографией. Рацемические продукты (содержащие ассиметрический атом углерода, либо нет) можно расщепить на оптические антиподы, например д- или 1-винной кислотой, разделением смеси, например фракционированной кристаллизацией, или освобождением антиподов из отделенных солей. Вышеуказанные реакции проводят общеизвестными способами, например в присутствии или без разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к реагентам и могут их растворить, и(или) катализаторов, конденсирующих или нейтрализирующих средств, если необходимо, в атмосфере инертного газа, например азота, при охлаждении или нагревании и(или) под повышенным давлением.П р и м е р 1. К основанию Шиффа, получаемому добавлением 4,5 г метиламина, 25 мл воды к суспензии 11,5 г 46,86,8 с,8 д-тетрагидродибензо-а,Ц - циклопропа - с,д - пентален- карбоксальдегида в 125 мл этаноламедленно6 родибензо-а,Ц-циклопропа - с 4 - пенталенплавится при 176 в 1 С.В раствор 10 г 8 д-хлоркарбонил,86,8 с,8 дтетрагидродибензо-а,1 - циклопропа - с,д- пентилена в 50 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты при перемешивании и ох 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 прибавляют 5 г боргидрида натрия в 10 мл воды при 18 - 20 С, причем пастообразный осадок почти полностью растворяется.Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, затем упаривают этанол при пониженном давлении. Остаток сразу охлаждают в ледяной бане, по порциям прибавляют 80 мл 2 н, хлористоводородной кислоты и 30 мл уксусного эфира. Полученную взвесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и фильтруют, Остаток промывают небольшим количеством воды и уксусного эфира и перекристаллизовывают из метанола. В результате проделанных операций получают хлоргидрат 8 Бметиламинометил,86,8 с,8 д-тетрагидродибензо- а,Ц - циклопропа- с,Ы -пенталена; т, пл. 265 - 267 С (разложение) .П р и м е р 2. Раствор 2 г 8 д-диметиламинокарбонил,86,8 с,8 д-тетрагидродибензо - а,- циклопропа-с 4-пенталена в 100 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют при перемешивании в взвесь 0,5 г литийалюминийгидрида в 25 мл диэтилового простого эфира. Смесь 10 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают и обрабатывают 1 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты, затем 0,5 мл воды, 1 мл 12%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,5 мл воды и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают под пониженным давлением, остаток растворяют в диэтиловом простом эфире, Органический раствор экстрагируют 5%-ной соляной кислотой; кислый экстракт доводят до основной реакции концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют диэтиловым простым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из водного этанола, Так получают 8 с-диметиламинометил,86,8 с, 8 д-тетрагидродибензо- с 4 - циклопропапентален, с т. пл. 80 С.Исходный материал можно получить так.Раствор 10 г 11-карбокси,10-этено,10-дигидроантацена в 250 мл тетрагидрофурана облучают до тех пор ртутной выпрямительной лампой низкого давления, пока по спектру ЯМР нельзя установить наличие исходного материала, затем выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 8 сУ- карбокси - 46,86,8 с,8 д - тетрагидродибензоа,Ц -циклопропа-с,д-пентален с т. затв.230 в 2 С,Смесь 5 г 8 с-карбокси,86,8 с,8 д-тетрагидродибензо-а,Ц -циклопропан-с,д - пенталена и 30 мл тионилхлорида 2 дня оставляют стоять при комнатной температуре и затем выпаривают под пониженным давлением. Полученный 8 д-хлоркарбонил,86,8 с,8 д-тетрагидтетраг пентал тилцикл 1 Н пдибенталено оксиметил,- циклопродиоензо- енталено 8 д - тетрас,сЦ - пен- тетрагид- пентален 65 лаждении добавляют 24 мл 4,6 н. раствора диметиламина в этиловом сложном эфире уксусной кислоты. Смесь 2 час оставляют стоять при комнатной температуре, затем выпаривают при,пониженном давлении; остаток обрабатывают водой и получают 8 д-диметиламинокарбонил,86,8 с,8 Ы - тетрагидродпбензо- а, -циклопропа- с,й -пентален с т. затв, 204 в 2 С. При м е р 3. Раствор 1 г 8 д-диметиламинометил,86,8 с,8 д - тетрагидродибензо - а,Ц- циклопропа- с,д -пенталена в минимальном количестве безводного этанола подкисляют этанолическим раствором хлористого водорода. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым сложным эфиром и получают 8 с(-диметиламиномстил,86,8 с,8 д-тетрагидродибензо - аЯ - цпклопропа-с,д-пенталенхлоргидрат с т.,пл, 252 - 254 С.Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения;8 д-метиламинометил - 46,86,8 с,8 И - тетрагидродибензо-а,- циклопропа - с,д - пенталенхлоргидрат, т. пл, 264 в 2 С (разложение);8 И-пирролидинометил - 46,86,8 с,8 д - тетрагидродибензо - аД - циклопропа- с,д -пентален, т, пл. 111 - 115 С;8 И - (метилпиперазинометил) - 46,86,8 с,8 И- тетрагидродибензо-а, - циклопропа - с,сЯ- пснталенхлоргидрат, т. пл, 280 в 2 С;8 Н-(2-оксиэтил) - пиперазинометил - 46,86, 8 с,8 д-тетрагидродибспзо - аЯ - циклопропас,д -пенталсн ибромгидрат, т. пл. 211 - 215 С;8 д-(2-димстиламиноэтил) - 46,86,8 с,8 с 1 - тетрагидродибензо - а,Д-циклопропа-с,д - пенталенбромгидрат, т. пл. 248 в 2 С;2-хлорЫ-диметиламинометил - 46,86,8 с,8 И- тетрагидродибензо - а,Я - циклопропа - с,д- пенталенбромгидрат, т. пл. 208 в 2 С (разложение);8 д-аминометил - 46,86,8 с,8 д - идродибензо-а,Д - циклопропа - с,д- енхлоргидрат, т. пл. выше 290 С;8 д-диметиламинометил - 2 - ме Ь,86,8 с, 8 Ы - тетрагидродибензо - а,Ц - опропас,д-пентален, т. пл. 95 - 97 С; 2-метил,3,7 Ь,11 Ь-тетрагидрозо- (2,3; 4,5) -циклопропа - (1,6) 1,6 а,с-пиррол, т. пл. 105 С;8 д-диметиламинометил - 86 .86,8 с,8 д-тетрагидродибснзо - а, па-с,д-пентален;2-этил,3,7 Ь,11 Ь-тетрагидро - 1 Н (2,3:4,5) - циклопропа - (1,6) (1,6 а,с) -пиррол;8 Ы-диметиламинометил - 46,86,8 с гидродибензо-а,Д - циклопропа тален-Х-окись; т. пл, 182 - 185 С;8 д-пиперидинометил - 46,86,8 с,8 д ,родибензо-а,Д - циклопропа - с,д хлоргидрат; т; пл. 266 - "268 С;"1 о 15 20 25 зоПредмет изобретения Способ получения пентациклических соеди.нений общей формулы где Рй, и Р 1 т, - замещенный или незамещенный 1,2-фениленовый остаток;А 1 с - низший алкиленовый остаток;Агп - аминогруппа;Е 1 - водород; этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток или связанная с атомом азота аминогруппы;Ат - низшая алкиленовая группа;К, и Кз - водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или алифатический остаток, или их производных, отличающийся тем, что в соединении общей формулы где РЬ, РЬ 2, Вь К 2 ийз имые значения;Х - нитро-, оксимино-, имиамоил-, изоцианато- или этсложный эфир карбоксиами т вышеуказано-, циано-, каррифицированная онизшая алкил 8 д-циклопропилметиламинометил - 46,86,8 с, Зд - тетрагидродибензо - а,Д - циклопропас,д-пентиленхлоргидрат, т, пл, 247 в 2 С;8 д-пиперизинометил - 46,86,8 с,8 д - тетрагидродибензо-а,Д-циклопропа - с,а - пенталенбромгидрат, т. пл. 239 - 241 С;8 д- (1-аминоэтил) - 46,86,8 с,8 д - тетрагидродибензо-а,Д - циклопропа - сА - пенталенхлоргидрат, т. пл. 280 - 282 С;8 д- (1-диметиламиноэтил) - 46,86,8 с,8 И - тетрагидродибензо-а,Д - циклопропа - с,д - пенталенхлоргидрат; т, пл. 248 в 2 С;8 с-диметиламинометил - 86 - фенилЬ,8 Ь, 8 с,8 д-тетрагидродибензо . а, - циклопропас,сУ-пегтален;8 сК-триметиламмонийметил - 46,86,8 с,8 д-тетрагидродибензо - а,Д - циклопропа - с,сУ-пенталенметосульфат;8 д- (3 - диметиламинопропил) - 46,86,8 с,8 с 8- тетрагидробензо - а, - циклопропа - с,4- пенталенхлоргидрат, т. пл, 217 в 2 С;М-ацетилд-метиламинометил - 46,86,8 с,8 сГ- тетрагидродибензо - а,Д - циклопропа - с,д- пентален, т. пл. 150 - 152 С.422136 10 Составитель Т, Власова Редактор Л. Герасимова Корректор Н, Аук Техред Т. Курилко Заказ 75/6 Изд.1487 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 группа; низший алкенил, низший алканоил, или оксинизший алкил; Агп-низший алкенил, Апт-низший алкиноил, Агп-оксинизший алкил, циано- или карбамоилгруппа,восстанавливают указанную группу Х в группу А 11 - Агп, где АВ и Агп имеют вышеуказанные значения, известным способом, например комплексным гидридом металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, в виде рацемата или оптически активного антипода или переводом его в соответствующее производное по азоту, например ацил, окись, четвертичное аммониевое соединение или соль.Приоритет от 26.11.68, согласно заявке779257, по признаку: Р 1 т, и Рйз - замещенный или незамещенный 1,2-фениленовый остаток; АПс - низший алкилен; Апт - аминогруппа;5 Я, - водород или связанная с атомом азота аминогруппы Агп низшая алкиленовая группа; К, и Кз - водород, алифатический остаток. Приоритет от 29.08,69, согласно заявке 108542 О, по признаку:К, - этерифицированная в простой илисложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток;К, и Язв свободная или этерифицирован ная в простой или сложный эфир оксигруппа,