1, 1-диарил-2, 2-дихлорэтаны, проявляющие адренокортиколитическую активность и способ их получения

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет овударвтввнный иомнтаСавата Миниотров СССРао лонам нзоорвтвнийн открытий(43) Опубликовано 1504.78.Бюллетень1 (45) Дата опубликования описания 040478(53) 7.539.88,8) Бальон и 2) авторы изобретения ульм чно-исследовательский институт эндокринологи и обмена веществ иевски) Заявител 1,1-ДИАРИЛ,2-ДИХЛОРЭТАНЫ,ОЯВЛЯЮЩИЕ АДРЕНОКОРТИКОЛИТИЧЕСКУЮТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Приорида О.,СНСЕ 2 К 1 Ко-се, косн1 -СНВ- л -ОСНв, и - СНз, К- т-саНН яющим адренокорт ность и к спосо где или ил пркую а чения колитичесу их полуяв ти меют де БиК ные эначеия,Изобретение относится к новым химическим соединениям - 1,1-диарил,2-дихлорэтанам общей формулы 1 11-Диарил,2-дихлорэтаны являются фармакологически активными соединения- ц ми, способными тормозить гормонообразование в коре надпочечников, Они могут быть использованы для моделирования адренокортикальной патологии в экспериментальных условиях и лечения раз личных форм гиперкортициэма, в том числе гормональноактивных опухолей коры надпочечников и рака молочной железы.Аналогичные по структуре соедине ния, в частности 1-о -хлорфенил-лхлорфенил,2-дихлорэтан, получают нагреванием О -хлорфенилдихлорметилкарбинола с хлорбенэолом при 40 ф С в присутствии борфтористоводородной ЭО кислоты в растворе серной кислоты.Выход целевого продукта 47, Недоста ком известного способа является невысокий выход целевого продукта. этом процесс протекает с удовлетв тельным выходом, если атомы галои в бенэольном ядре, 1,1-Диарил,2- -дихлорэтаны укаэанной выше общей формулы практически получены быть не мо" гут с использованием известного способа.Предлагаются 1,1-диарил,2-дихлор этаны общей формулы 1,проявляющие адреиокортиколитическую активность, и способ их получения.Согласно изобретению 1,1-диарил- -2,2-дихлорэтаны предлагается получать путем взаимодействия арилдихлорметилкарбинола общей Формулы СН-ОН,сН-се, с производным бензола формулы 1 Няри температуре 5-25 С в присутствии хлористого алюминия в среде инертного хлррорганического растворителя,Предпочтительно в качетсве инертного хлорорганического растворителяиспольэовать хлороформ.Процесс ведут вначале при 5"С споследующей выдержкой реакционнойсмеси в течение 10-11 час при 25 фС.Предложенный способ получения 1,1 диарил-дихлорэтанов прост, испольг 10зование доступного катализатора-хлорисуого алюминия позволяет получить целевой продукт с высоким выходом 87-92и степенью чистоты 99,6 и, самоеглавное, с различными радикалами вароматических ядрах. В качестве ката"лизаторов были исследованы и другиекислоты Льюиса (ХпС 1,5 Иц,ТИц ),однако они не дали положительного эф "фекта.20П р и м е р 1. 1-0-Хлорфенил-"-метоксифенил,2-дихлорэтан.В трехгорлый реактор емкостью 1 лснабженный мешалкой термометром, .капельной воронкой, помещают 26,7 г(0,2 г.моль) хлористого алюминия в100 мл сухого хлороформа и при 5 ОС иперемешив.анин прибавляют по каплям втечение 30 мин. смесь 45 г (0,2 г моль)0 -хлорфенилдихлорметилкарбинола и 3021,6 г (0,2 г:моль) анизола в 30 млхлороформа. Охлаждение прекращают,температуру доводят до 25 С и пере-мешивают еще 10 час. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл ледяной85воды, подкисленной 50 мл концентрированной соляной кислоты, Органическийслой отделяют, а водный экстрагируютхлороформом (Зх 25), хлороформенныевытяжки объединяют, промывают водой 40до нейтральной реакции и сушат сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют,остаток кристаллизуют из гексана.Выход 56,8 г (90), т.пл. 72-73 С.Найдено,ф С 1 33,90. 45СНС 1, О,Вычислено,: С 1 33,95.В ИК-спектре имеются интенсивныеполосы поглощения в области 629 и756 см 1, характерные для дихлорметильной группы. е П р и м е р 2. 1-й-Толил-м-ме токсифенил,2-дихлорзтан.К 26,6 г (0,2 гмоль) хлористого ,алюминия в 100 мл хлороформа прибавля-ют смесь 41 г (0,2 г моль) П -толилдихлорметилкарбинола и 21,6. г (0,2 г моль) анизола, как указано в примере 1, и перемешивают при 25 фС в течение 11 час. Получают 25,7 г(87) с т.пл. 98-99 С (из петролейного эфираНайдено,: С 124,32,Вычислено, С 1 24,10,ЪП ир м е р 3, 1-з-Толил-и-этилфенил,2-дихлорэтан.К 266,7 г (0,2 г моль) хлористогоалюминия в 100 мя хлороформа прибавляютсмесь 41 г (0,2 г:моль) п - толилдихлорметилкарбинола и 21,2 г (0,2 г моль)этилбенэола, как указано в примере 1,и перемешивают при 25 С в течение 10 ч.Получают 53,9 г (92) с т.кип, 140 С(Ор 1 мм рт.ст.) И,=1,1778, ио =1,5794, И Я,0 -- 83,10 (вычислено 83,02),Найдено,%: С 24,15с 11 Н 48 СаВычислено,: С 1 24,22,П р и м е р 4. Проводят аналогично примеру 1 .в среде хлористого метилена в качестве растворителя. Выходпродукта 85.П р и М е р 5. Проводят аналогично примеру 2 с использованием в качестве растворителя четыреххлористогоуглерода. Выход продукта 84,8,Изучено адренокортиколитическоедействие новых соединений, а именно:1-0-хлорфенилметоксифенил,2.дихлорэтан 1-и-толил-и-метоксифенил,2-дихлорэтана; 1-и-толил-п-этилФенил"2,2-дихлорэтана в опытах навзрослых собаках-самцах. Испытуемыевещества вводят животным с пищей ввиде порошка. Функциональное состояниекоры надпочечников определяют,поуровню гидрокортизона в плазме периферической крови в покое, а также.через 2 ч после внутреннего введения:20 единиц адренокортикотропного гормона (АКТГ). Собак исследуют передвведением препарата и в конце опыта.3 онцентрацию гидрокортизона определяют Флуорометрическим методом. Надпочечники собак после убоя подвергаютгистологическому исследованию. Установлено, что среди испытанных веществсамой высокой ингибирующей активностью на функцию коры надпочечниковобладает 1-О-хлорфенил-и-метоксифе=25 мг книл,2-дихлорэтан который в дФ оземг/кг в течение 21 дня снижает уровень гидрокортизона до неизмеримых величин. 1-п-Толил-н-метоксифенил- и1-п-толил-п-этилфенил,2-дихлорэтаны являются мене эффективными блокаторами адренокортикальной функциикоры надпочечных желез (см. таблицу)9 6 щ аю щнЮ эхах ю ОХИ о е и Цо д а Ц;ь Ю М Р 1 о Р 1Ф ххх Ю6 НэцаЩ ЮщФ А Ц щбох юх ае Ощд Анх оццоехх аохеодеж д цЙ н х щ ццощ хОн ре хнОосМлО1- Е о вЪ 6 1 с С 6 сс Г 2 С ТЭ сс х х 5 о о о о Ю х Х О Ф х х н х о Ц о хя хад ооо ФХХ 1 мх 1 Хохе Цэ охо ВФД аЕу 3 их с Ю х о х н а о о а х Цю 6 Х х х, Ю % ао Ф цЕха аохде .6 ОНХЦ ьлцоЦх ОХХ яонц ецокь а ц э э х шюм(ч ц Е хк с хханцходЭЦХХосооохбацхоххххщ ьхн о х авохцноюаюОаОФНхоцю Юнос хЮХцхХЕФФхоооФйо 16 ОФОЕ х х:аь ЦхИ 6 х Э Е Х ОелЯ йххх о х л доео ОФЯн ХХЮ .йИщЕ Овх х хонХаыж н э ЭюааЮ Х,Ее В-о-С 6 ил б 4Э казанны где В иВ ют у ния,при температуре 5- ствии хлористого,алюми инертного хлорорганиче теля,значе 25 фС в п ния в ср ского ра с е колитичесворидинений по я тем, общей отлича честве инерт растворителя Составитель Н, ГозаловаРедактор И. Хорииа Техред А.Алатырев Корректор Н Яцемирска 59 Подписное го комитета Совета Министро изобретений и открытийЖ, Раушская наб д. 4 ЗНАЮЩ ф фПатент ф, г. ужгород, ул. Проектная,фили ил 1-ф - СН -е-С НЪ Фироявляющие адренокорт кую активность,2. Способ получения со и. 1, о т л и ч а ю щ и й что арилдихлорметилкарбино формулы ф Заказ 176126 Тираж 5 ЦИИВНИ Росударственн по делам 1 ВЗОЗЬ, Иосква3. Спо щ и й с я ного хлоро используют сн-онсн-се, заимодейс бщей форм об по и.ем, что вганическогхлороформ