Способ получения гетероциклических соединений или их солей

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Ия) 597337 Сова Советских Социалистических Республик(45) Дата опубликования описания 1702,кй г(088. 8) Гээударэтэанвын номнтатСовета Мнннэтроэ СССРво,дэлом нэобрэтэннйн отнрытнй(72) Авторы изобретения ИностранцыЖан-Мишель Бастиан (Швейцария) и Рихард Бертольд (ФРГ) Иностранная фирма Сандос АГ (Швейцария)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ2чае, когда 21 - галоген, он предпочтительно находится в б или,р - положении бензо -4,5 - циклопента - (1,2-в) - тиофенэвого скелета. кг и ЯЗ предпочтительно идентичны и обозначают,предпочтительно алкил. Если они неидентичны, то к - предпочтительно водород. Х - предпочтительно карбонил,тт - предпочтительно 2 нли 3.10 Соединения общей Формулы й получа"ют взаимодействием соединения общейФормулы15О-СБ - ГН - С2 г ния,занные зна оединения ы НУ, где О- , где т( где Ч - водород или галоген с порядковым номером 9-35; СОк и 7 з- независимо друг от друга водород или С 1 -С 4-алкил;,)( -карбонил или метилен;тт - целое число 1-3,или их солей. 25В формуле 1 галоген - предпочтительно хлор или бром, в особенности хлор, Алкил содержит предпочтительно 1 нли 2, в особенности 1 атом углеро да. 7 -предпочтительн водород. В слу алкил ормул СвГ (С 1 Г г) 1Изобретение относится, к способу получения новых гетероциклических соединений с Фармакологической активностью, которые могут найти применение в медицине.Известна реакция взаимодействия аминов с зпоксисое 1 тинениями )1 .Предлагается способ получения гетероциклических соединений общей Фор.) мулы12тзОН О - 3(.г - н)Б - ЙХЭ Б (СЫ )г яС ВЭ.г ь Н 1Х гдеи Х имеет вышеукаили продукт его прис соединению общей формул галоген или группа 74602- Фенил, толил или низший с соединением общейг, (оН СНЗ СНэ 2 146-148 (раэл.) СО Н снэ сн3 140-142 СО 7-С 2 2 163"165СО 7-С 1.хх)Н3 178-180 х) Для получения 10-метоксиН-бензо 4,5 циклогепта ( 1,2-Ц тиофена,используемого в качестве исходного продукта, применяют безводноевзаимодействие 10-метоксиН-бензо 4,53 -циклогепта1,2-Ктиофен"4-она с литийалюминийгидридом в простом эфире в присутствии хлористогоалюминия и последующее перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 час (т.пл. 94-96 С),хх) Обе группы Й находятся в цис-положении по отношению друг к другу.Исходя из цнс, 6-диметилпиперидина, используемого в виде соединенияобщей формулы )Ц , получают целевой продукт. где РЯ и и имеют вышеуказанные значения,в. среде органического инертного растворителя или в избытке амина общей формулыщ при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения реакционной смеси.Целевой продукт выделяют в свободной Форме или в виде соли. Из соединений общей Формулы 1 в свободной форме известным образом можно получить соли и наоборот.Взаимодействие соединений общей формулы 11 с соединениями общей формулы 111 может осуществляться аналогично способам, известным для получения 3- 16 -аминооксипропоксисоединений. Предпочтительными остатками 1 являются хлор или бром,Целесообразно применять избытокамина общей формулы Л. При известных условиях взаимодействие можно осуществлять .в инертном в условиях реакции органическом растворителе.П р и м е р 1.10-2-0 кси-З-(2,2,5, Яб 5-тетраметил-,1-пирролидинил)-пропокс+ -4 Н-бензо(,4,51 циклогепта(1,2-Ятиофен-он.200 г смеси 10- (2,3-эпоксипропок си)-4 Н-бензо (4,5 -циклогепта 11,2-,Ь 30тиофен-она и 10- (3-хлор-оксийропокси) -4 Н-бенэо 4,53 циклогепта 1 2-Ь тиофен-она кипятят в 65 мл 2,2,5,5 гетраметилприрролидина и 200 мл метанола в течение 5 час с обратным холо- З 5 дильником, Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в 600мл хлороформа и 150 мл 3 н. натровогощелока, органический раствор отделяюти трижды промывают 3 н. натровым щелоком. После промывания водой органический раствор сушат над сульфатом натрия, выпаривают, а остаток подвергают хроматографии с помощью 600 г силикагеля с хлороформом, содержащим 5 метанола. Температура плавления целевого продукта 104-107 С (иэ изопропанола) .Смесь 10-(2,3-эпоксИпропокси) -4 Н- бенэо 4, 51 циклогепта, 2- Ь 3 тиофен- она и 10- (3-хлор-оксипропокси)-4 Н- -бензо,5(циклогепта 1,2-Ь 1 тиофен- -она, используемую в качестве исходного продукта, можно получить следующим образом:а) 20,0 г 10-метокси-бенэо )4 5) циклогепта 112-Ь(- тиофен-она" нагревают до кипения с 200 мл бн, соляной кислоты в течение 2,5 час, затем охлаждают до 20 ОС и осажденный продукт отфильтровывают. 10-0 ксиН-бензо 4,51 циклогепта 1,2-Ь 3-тиофен-он плавится, начиная с 213 С (из этанола).б)Смесь 15,0 г 10-оксиН-бензо 4,5)циклогепта " 1,2-Ьтиофен-она, 150 мл эпихлоргидрййа и 0 7 мл пиперидина нагревают до кипения в течение 30 мин, затем выпаривают в вакууме и сушат при 40 С.Получают смесь,10-(2,3- -эпоксипропОкси)-4 Н-бензо 4,5 циклогепта 11,2.-Ятибфен-,оиа и.10-(3-хлор- -оксипропокси)-4 Н"бензо 4,5)циклогепта 1,2 -ЬтиоФен-она,которую непосредственно подверГают дальнЕйшей обработке.Аналогично примерУ 1 взаимодействием смеси соответствующего эпоксида общей формулы Й и соответствующего производного 3-хлор-пропанола этого эпоксида с соответствующими соединениями общей формулы (Л получают соединения общей формулы 1., приведенные в таблице.Исходный прод. но примеру 1 б, пр п -тозилоксипропан рина. т получают аналогичменяя 1,2-зпокси-З- вместо эпихлоргид- рб Н р и м е р б. 10: 12"Окси- (2,2,5 р 5-тетраметил-пирролидинил)зпропоксиН-бензо 14 р 53 циклогепта,1 р 2-тиоФен-он.Это соединение получают по примеру1 иэ 20,0 г смеси 10-(2,3-эпоксипропокси) -4 Н-бензо 14 р 53 циклопента 11 р 2-Ь 3тиофен-она и 10- (3-бром-оксипропокси) -4 Н-бензо )4 р 5 циклогептар 2-Ьтиофен-она и б 0 мл 2,2,5,5-тетраме 1тилпирролидина в 200 мл метанола в течение 8 час при 30-35 С и в.течениеб1 час при температуре кипения с обратным холодильником (т."пл. цюлеваго йродукта 104-107 фС),ИсхОДные прОДукты получают по при)ямеру 16 при использовании эпибромгидрина вместо эпихлоргидрина,П р и м е р 7.10-(,2-0 кси-(2 р 2,5,5-тетраметил-пирролидинил)-пропокси-4 Н"бензоГ 4 р 5( циклогепта ( 1 р 2-Ьтио- ЯФен.-4-0 н,20,0 г смеси 10-(2,3-эпоксипропокси) -4 Н-бенэо )4,51 - циклогепта("1 р 2-Ьтиофен-она и 10-(2-оксИ-меэилоксиЛРопокси) -4 Н-бензо ).4 р 51 циклогепта.11 р 2-Ь 3 Ябтиофен-она вместе со 100 мл 2,2,5,5-тетраметилпирролидина нагреваютв автоклаве 5 час при 120 С, затемохлаждают до комнатной температуры,обрабатывают 300 мл .лороформа и 300 80мл 1 н, раствора едкого натра. Далее органическую фазу отделяют, промываютводой до нейтральной реакции, сушатнад карбонатом Л, ырвт и целевое соединение,перекристаутлизовывают из изопропанола. Температура плавления полученного продУкта 104-107 С.Исходные вещества получают по примеру 1 бр используя 1,2-эпокси-З-мезил=оксипропан вместо эпихлоргидрина.П р и м е р 8.10-1 2-Окси-(2 р 2 рбрб-тетраметл-пиперидинил)-пропокси-4 Н-бензо 4 р 54 циклопента 11 р 2-ь (тиоФен-он,10 0 г смеси 10-(2,3- эпоксипропокси) -4 Й-бензо (4 р 54 -циклогепта (1 р 2-Ь)тиОфен-она и 10-(2-окси- П -тозилоксипропокси) -4 Н-бензо(4 р 5)циклогепта)1 р 2-Ьтиофен-она вносят в 70:.мл диметилФормамида и по каплям при 40 С смешивают с раствором 25 мл 2,2,б,б-тетраметилпиперидина в 35 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают4 час при 40 С и 15 мин при температуре кипения, затем бхлаждают, выливают в 300 мл воды и экстрагируют бен-.эолом. Органический раствор промываютводой до нейтральной реакции,. сушатнад карбонатом калия и выпаривают.Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Температура плавления целевого соединения 140-142 С.ъ .и) где к)и Х имеют вышеуказанные значения, Йли продукт его присоединения к соединению общей формулы НУ, где У галоген или группа Н 4 БО -О-, где к 4- ФЕНИЛ р ТОЛИЛ ИЛИ НИЭШИЙ дЛКИЛ рподвергают взаимодействию с нением общей формулыпяЗу НзИ г 5(Н ) (Ш)Р яС соедиП р и м е р 9. 10-2-Окси"3-(2 р 2 рбр6-тетраметил-пиперидинил 1-пропокси"она и 10-(3-бензосульфонилокси-оксипропокси)-4 Н-бензо(4 р 5 циклогепта 1,2-Цтиофен-она (15,0 г) растворяютв 2 з 0 мл этанола и полученный раствОрприкапывают при комнатной температуреи перемешивании к раствору 10,0 г 2,2,б,б-тетраметилпиперидина в 30 мл этакола. Реакцчонную смесь перемешиваютпри комнатной температуре 48 час, выпаривают и остаток обрабатывают 300мл хлороформа и 300 мл 1 н, раствораедкого натра. Органическую фазу отде"ЛЯЮТ р ПРОМЫВ аЮТ В ОДОЙ ДО НЕЙ ТРаЛЬНОЙреакции, сушат над сульфатом натрияи выпаривают, Температура плавленияцелевого соединения 140-142 С (из иэопропанола),Исходное вещество получают по примеру 1 б при использовании 3-бензосульФонилокси,2-эпоксипропана вместоэпихлоргидрина.Формула изобретенияСпособ получения гетероциклическихсоединений общей формулы.ОНО - Ж и- Сн-и (Си -)Я 61Х - ЯЖгде Н 1 - воцород или галоген с порядковым номером 9-35;Р,КЗ- независимо друг от другаводсрод Йли алкил с 1-4 атомами углерода;карбанил илн метилен;И - целое число 1-3,или их солей, о т л и ч а ю щ и й"с я тем, что,.соединение общей форь;улы 7Эаказ 739/2 Тираж 558 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д,4/5 Э Ш щМЭ ю ев филиал ПНП Патентф, г.ужгород, ул.Проектная, 4где 7 , Я и П имеют вышеуказанные знайф 3чения, в среде органического инертного растворителя или в избытке амина общей формулы В при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1.Бюлер Н Пирсон Д. Органические синтезы, 1973, ч.1 с.529.