Способ получения 2-замещенных1, 3, 4-тиадиазол-5-тиолов

(1) 58898 Союз Советски Социалистическим Республии(32 07 т) 77/ 09.72 972 уооударотоонный номнтоСооото Мнннотров СССРно.долом нэобротвннйн отнрытнй(088,8) летень М 2 43) Опубликов 45) Дата опубликования опис я 26.01 72) Авторы изобретени Иностранцы ильям Хаффман (СШ Великобритания) н Джордж райан Барнет Молойеймс Майкл Грин (СШ Иностранная фирмаЭли Лилли энд Компани)Н - С - 1 ОНг 20 обретение относится ения 2-замещенных 1 5-тиолов общей форм где В - алкил СЭ - Со, циклоалкил Сй- СО, бенэил или фенил,Указанные тиольные соединения являются промежуточными соединениями для синтеза некоторых антибиотикОв ряда цефалоспорина.Известен целый ряд способов получения 2-замещенных 1,3,4-тиадиаэол-.-5-тиолов. Так, например, по одному иэ известных способов 2-метил,3,4- -тиадиазол-тиол получают иэ 2-амино-метил,3,4-тиадиазола диазотированием и превращением в 2-бром- -метил,3,4-тиадиазол с помощью бромистоводородной кислоты превращением 2-бром-метил,3,4-тиадиазола в 2-метил,3,4- тиадиаэол-тиол обработкой тиомочевиной в щелочной среде.2-фенил,3,4-тиадиазол-тиол получен из гидразида тиобензойной кислоты, гидроокиси калия и сероуглерода. 2-Бенэил,3,4-тиадиазол-тиолполучен из фенилацетотиогидразида, сероуглерода и гидроокиси калия,Описано получение 2-замещенных1,3,4-тиадиаэол-тиолов через соль,а именно дитиокарбаэат ииколиния, исоли простых иминоэфиров в среде изопропанола.Недостатком известных способов является многостадийность, связанная с.необходимостью синтезировать исходныесоединения,С целью упрощения процесса согласно изобретению предлагается тиоамидобщей формулыП где Н имеет укаэанные значения,подвергать взаимодействию с эквимолярным количеством гидразина в ср де инертного растворителя при 0-60 затем добавлять в реакционную смес эквимолярное количество основания и эквимолярное или избыточное количество сероуглерода с последующим подкислением продуктов реакции минерал ной кислотой и выделением целевого продукта.Примерами соединений формулы 1полученных по данному способу, являются 2-метил,3,4-тиадиазол-тиол,2-этил,3,4-тиадиазол-тиол, 2-пропил,3,4-тиадиазол-тиол, 2-изо.пропил,3,4-тиадиазол-тиол, 2-трет -бутил,3,4-тиадиазол-тиол, 2-циклогексил,3,4"тиадиазол-тиол, 2-бензил,3,4-тиадиазол-тиол и 2-ф нил,3,4-тиадиазол-тиол.Согласно изобретению можно использовать в качестве тиоамидов тиоацетамид, тиобензамид, тиобутирамид, тиоизобутирамид, тиофенилацетамид и тиопиваламид.Предлагаемый способ осуществляютследующим образом.Эквимолярные части тиоамида и гидразина подвергают взаимодействию в течение примерно 1 ч при 0-60 С в среде инертного растворителя. Количество растворителя не имеет существенного значения..Исходный материал низкого качества желательно подвергать очистке перед применением, Тиоамиды, окрашенные в темный цвет примесями, можно обесцвечивать обработкой углем. Можно приме" нять гидразин, но более выгодно и удобно. применять его гидрат. Порядок добавления гидразина и тиоамида не имеет значения, при молярном соотношении реагентов 1:1 образуется минимальное количество побочных 3,6-дизамещенных тетразина, в результате чего повышается выход производного тиадиазола.1 агее по крайней мере 1 мол,ч. основания и по крайней мере .1 мол.ч. сероуглерода добавляют к холодной реакционной смеси. Для удобства основа-. ние и сероуглерод добавляют вместе в виде раствора в инертном растворителе, но их можно добавлять по отдельности, причем порядок их добавления не имеет существенного значения. При исполь- зовании двух эквивалентных частей основания реакция завершается примерно за 2 ч. Дляобеспечения полноты реакции желательно применять не менее, чем двукратный избыток сероуглерода.Ввиду того, что сероуглерод представляет собой высокотоксичное вещество с низкой точкой воспламенения, добавление сероуглерода и гидроокиси щелочного металла предпочтительно осу. ществлять при температуре ниже комнатной, например при 0-10 С.В качестве основания используют соединения, не вступающие в реакцию с сероуглеродом. Примерами таких оснований могут быть И -метилморфолинК -метилпиперидин, И -метилпирролилин,. пиколин, пиридин, хинолин, эти.ла: натрия, триэтиламин и предпочтительно гидроокиси лития, калия или .натрия. Процесс завершают при температурепримерно 30-60 С и продукт извлекаютподкислением реакционной смеси. Процесс можно проводить и при более высоких температурах, например при температуре кипения системы растворителейоднако это не приводит к повышениювыхода.еОбычно применяют растворители, невступающие в реакцию с исходными материалами и продуктами реакции. Дляэтой цели применимы низшие спирты,например метанол, этанол и пропанол.При использовании в качестве исходного материала тиоамида предпочтительной реакционной средой является водный раствор этанола.Для подкисления реакционной смесиможно применять минеральные кислоты,например хлористоводородную, фосфорную или серную, предпочтительна сер.ная кислота. Нерастворимый продуктреакции, т.е. 2-замещенный 1,3,4-тиадиазол-тиол, осаждают из подкисленной реакционной смеси и извлекаютфильтрованием.Побочным продуктом процесса является сероводород,. и поэтому необходимо выдерживать определенную температуру реакции для регулирования выдеЗО ления газа до начала стадии подкисления, Если добавляют сероуглерод и гидроокись калия при температуре примерно 30 С, происходит удаление 60%фсероводорода в течение примерно 10 мин35 Если выдерживают температуру ниже10 С во время добавления сероуглеро 0да и затем повышают ее примерно до30 С во время реакции, перед подкислением происходит выделение менее 540 газа. Остальная масса сероводородавыделяется затем во время подкисления, и добавление кислоты можно регулировать таким образом, чтобы контролировать скорость выдеЛения сероводорода. Например, можно осуществлятьэффективную абсорбцию в щелочных скрубберах с регулированием выделения газа,По предпочтительному варианту изобретения 1 мол,ч. гидрата гидразинадобавляют к тиоацетамиду при температуре около 10 С. Реагенты перемешивают в течение примерно 1 ч и реакционную смесь охлаждают до темпера.туры около О.С.2 мол,ч. сероуглеродадобавляют при температуре реакционнойосмеси ниже 10 С. К охлажденной смесидобавляют 1 мол.ч. гидроокиси калия,растворенной в спирте. Кончив добавлять спирт и щелочь, реакционную смесь60 нагревают примерно до 30 С и перемеФшивают в течение 2.ч при комнатной-температуре.К реакционной смеси добавляют кон"центрированную серную кислоту с такой65 скоростью, чтобы выделившийся серовогидрата гидразина с такой скоростью,чтобы температура не превышала 5 С.Реагенты еремеяивают при 10 С н течение примерно 1 ч. Реакционную смесьохлаждают до температуры около ОС идобавл.яют 198 л сероуглерода, оддерживая температуру ниже О С. К реакционной смеси добавляют 91 кг гидроокиси калия, растворенной в 500 лзтанола, поддерживая температуру ниже 10 С. После завершения добавленияРспиртового раствора щелочи реакционную смесь нагревают до 30 С и перемешивают в течение 2 ч при этой температуреРеакционную смесь разбавляют 500 мл деиочизированной волы идобавляют 330 кг концентрированнойсерной кислоты с такой скоростью, чтобы щелочные скрубберы абсорбироваливыделяющийся сероводород. После за вершения подкисления смесь охлаждаотдо температуры ниже 35 С и перемешигОвают н течение 30 мин при 30 С. Следысероводорода удаляют под вакуумом,после охлаждения смеси до 150 С. Дан ление доводят снова до атмосферногои реакционную смесь разбавляют 500 лдеионизированной воды. Воду и этанолотгоняют под вакуумом при 50 С. Реакционную смесь выдерживают при пони женном давлении в течение 30 мин при50 фС. Давление снова доводят до атмосферного и смесь разбавляют 300 млдеиониэированной воды. Разбавленнуюсмесь охлаждают до 10 С и выпавшийосадок собирают Фильтрованием, Мокрыйосадок на фильтре промывают до удаления сульфатов и продукт высушивают,при 60 фС. Получают 185 кг (ныход 85 Ъ)2-метил,34-тиадиазол-тиола. Количественный анализ продукта методомневодного титронания показал, чточистота продукта составляет 99,Г%. Формула изобретения К - У11.г - С С-ЕН8 БВ - С - ХН 2 дород мог абсорбироваться щелочными скрубберами. После завершения добавления кислоты реакционную смесь охлаждают до температуры ниже ЗОВ С и перемешивают в течение примерно 30 мин. Реакционную смесь охлаждают примернофдо 15 С и снижают давление в течение 90 мин для удаления следов сероводорода. Давление доводят до атмосферного и смесь разбавляют водой. Воду и спирт отгоняют под вакуумом при 50 С. Смесь снова разбавляют водой при атмосферном давлении и охлаждают до 10 С для осаждения 2-метил,3,4 Ф-тиадиазол-тиола. Продукт собирают Фильтрованием, мокрый осадок на фильтре промывают воцой до удаления сульфатов, а продукт высушивают при 60 С.2-Метил,3,4-тиадиазол-тиол,. получаемый предлагаемым способом, обыч но содержит не более 1 2,5-меркапто- -1,3,4-тиадиазола. Эту примесь отделяют повторным осаждением продукта водой или перекристаллизацией.П р и м е р 1, К 0,32 г (10 ммоль) безводного гидразина в 50 мл этанола при комнатной температуре добавляют 0,75 г (10 ммоль) тиоацетамида. Смесь перемешивают в течение примерно 30 мин и в реакционной смеси растворяют 0,56 г (10 ммоль) гидроокиси калия. Затем добавляют 25 мл сероуглерода и перемешинание продолжают в течение 7 римерно 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и осторожно подкисляют концентрированной серной кислотой для осаждения нерастноримого продукта иэ его соли, Продукт собирают и высушивают. Получают 1,08 г (77) 2-метил- -1,3,4-тиадиазол-тиола, т.плпримерно 183 С.Вычислено,%: С 27,28 Н 3,05Х 21,21; 5 48,46.Сз НЯМ 8Найдено, о С 27 06 Н 3 .15/ Р РХ 20,94; Ь 48,37.П р и м е р .2. Осуществляя методику примера 1, тиабензамид подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством гидразина в этанольном растворе. Гидроокись калия в экнимоляром количестве растворяют в реакци онной смеси и добавляют избыток серо- углерода, Реакцию осуществляют нагреванием на паровой бане. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно подкисляют концентриронан ной серной кислотой. Выпавший осадок собирают, высушивают и поднергают очистке. Получают 2-фенил,3,4-тиадиазол-тиол т.пл. 216 С.П р и .м ер 3., Котелемкостью60 1000 галлонов (3785 л) загружают 290 л этанола и 123,5 .кг тиоацетамида и смесь перемешивают при температуре примерно 30 С до полного растворения0тиоацетамида. Раствор Фильтруют и ох- лаждают до О С. Ксмеси добавляют 10 бкгй 65 1, Способ получения 2-эамещенных 1,3,4-тиадиазол-тиолон общей Формулы 1 В. - алкил С 1- С, циклоакил С-С,бензил или фенил,о т л и ч а ю щ и .й с я тем, чтос целью упрощения процесса, тиоамид.общей формулы П где В, имеет указанные, значения,олвергают взаимодействию с экнимолярным количеством гидразина н седе инертного растворителя при 0-60 С, затем добавляют н реак 11 иэнную смесь экнимо/ярное 0 иство ослон;ия и экнимолярное или избыт. г к иче588918 Составитель Т.РаевскаяРедакто Е.Хо ина Тех е Э.фанта ко ет С.Шекмар Заказ 192/720 Тираж 559 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретениЯ и открытий 113035 Москва ЖРа шская наб. . 4 5филиал ППП .фПатентфф, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 ство сероуглерода с последующим подкислением продуктов реакции минераль. ной кислотой и выделением целевого продукта,2, Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве инерт: ного растворителя используют зтанол. 3. Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту.4. Способ. по пп.1-3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве основания используют гидроокись калия,