Способ получения сложных эфиров аповинкаминола или их солей

.г1 ь 4 т фи т иооная ;. н ОПИС Союз Советскик Социалистических РеспубликИЗОБРЕТЕН ИЯ ТЕНТУ 61) (о пол ни тельн ы й к патент 22) ЗаявлЕно 1 б.07.76 121) 23 151) А 1004/2 3-0 7 6 51 23) Приоритет - (32) 18.07. 75 осудорственный иомитеСовета Министров СССРпо делом изобретенийи открытий 31) В 1-57 3(ВНР) 2) Авторы изобрет аба Лор ЛаслоИностранное предприятие хтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ) Заявит 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ АПОВИНКАИИНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙие относитсях сложных эфторые являюттивными соедприменение вацетат аповибиологическуюучают ацетилила укссным к способу по ров аповиня фармаконениями и медицине.каминола,активностьрованием нгидридом 5 Н етения - получение новы в аповинкаминола формугде й - алкилкарбонильная гру2 атомами углерода,а также их солей с кислотами,ыми свойствами,ьные производные аплы 1, а также их с па с бадающих цени Новые ацил аминола Форму ви ли пучения новыкаминола, копогически аккогут найтиИзвестенпроявляющий1). Его полаповинкаминотри 100 фс.Цель изобсложных эфирлы 1 А Н И Е (111 581870 гласно изобретению получают ацнливанием аповинкаминола Формулы И 10 содержащей 3-12 атомов углерода алиФатической карбоновой кислотой илиреакционноспособным производным такокарбоновой кислоты, Полученное ацильное производное аповинкаминола формулы 1 превращают в Физиологическисовместимую соль с кислотой.В формуле 1 алкилкарбонильная група К может означать пропионильную,изопропионильную, бутирильную, иза бутирильную, валерильную, изовалерильную, гексаноильную, гептаноильную, октаноильную, нонаноильную, деканоильную, ундеканоильную или лауроильную группу.В качестве ацилирующего средствамогут применяться соответствующиекарбоновые кислоты, а также их реакционноспособные производные, напри"мер соответствующие галоидангидриды 30 или ангидриды кислот.Исходное вещество аповинкаминолсодержит асимметрический атом углерода и может быть в рацемической илив оптически активной Форме. Если вкачестве исходного вещества приме 5няют оптически активный, напримерлевовращающий, аповинкаминол, то получают в качестве продукта реакции аци.лирования также оптически активныесоединения общей формулы 1. Так кактерапевтическая активность этих соединений в основном проявляется прилевовращающих сложных эфирах, то вописываемом способе используют предпочтительно (-)аповинкаминол в ка 15честве исходного вещества.Ацилирование проводят в присутствии органического растворителя, такого как хлорированный углеводород,алифатический кетон или пиридин, например хлористый метилен или ацетон. 26Если в качестве ацилирующего средства используют галоидангидриды кислот, то в реакционную смесь добавляютминимально эквивалентное количествокислотосвязующего средства. В качестве кислотосвязующего средства могутиспользоваться, например, карбонатыщелочных металлов или органическиеамины, Если в качестве ацилирующегоагента применяются алифатические кар ЗОбоновые кислоты, то добавляют каталитическое количество кислоты, например соляной, или галоидированный Фенол, особенно пентахлорфенол и/илисвязующее воду средство, например Мдициклогексилкарбодиимид. Ацилированиеосуществляют при температурах от -20до точки кипения реакционной смеси,предпочтительно при 20-60 С,По окончании реакции ацилирования ,щрН реакционной смеси доводят до 8-9путем добавления основания, напримергидроокиси щелочного металла. Основание добавляют предпочтительно в видеводного раствора и затем водно-щелочную фазу отделяют, экстрагируют органическим растворителем, напримерхлористым метиленом, продукт выделяютиз объединенных органических фаз путем упаривания растворителя, Продуктможно очищать путем колоночной хроматографии, например, на окиси алюминия .или силикагеля.Полученные сложные эфиры общей формулы 1 можно превратить в фармацевтически применимые соли с кислотами,Для этого полученные в. виде свободного основания сложные эфиры вводятво взаимодействие с неорганическойили органической кислотой, напримерс соляной, серной или фосфорной, илис винной, янтарной, лимонной кислотами или аскорбиновой кислотой. Целесообразно растворять кислоту в эфире,нли ацетоне и к этому раствору добавлять маслообразное основание, 66 П р и м е р 1. ( - )виннокислая соль пропионата аповинкаминола.А. 1 г (0,0032 моля) (-) аповинкаминола растворяют в 7 мл хлористого метилена, добавляют эквивалентное количество карбоната натрия и затем при перемешивании добавляют порциями при 20-25 фС 0,45 г (0,0048 моля) пропионилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч, за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь смешивают с 10 мл 2-ного раствора гидроокиси натрия, перемешивают 10 мнн и оставляют стоять до тех пор, пока не произойдет разделение фаз, Затем водную Фазу отделяют и экстрагируют 7 мл хлористого метилена, Органические фазы объединяют, сушат карбонатом калия и затем упаривают досуха.Остаток после упаривания растворяют в 6 мл смеси бензол:этанол 98:2 и хроматографируют на колонне с 20-кратным количеством силикагеля (размер частиц 0,05-0,2 мм). В качестве элюента применяются также смесь бензол;этанол 98:.2. Собирают фракции элюата по 20 мп. Фракции, содержащие (-)пропионат аповинкаминола можно идентифицировать путем .тонкослойной хроматографии (на силикагеле; растворитель - хлороформ: этилацетат:метанол 8:2:1) фракции (6-13) объединяют и упаривают в вакууме. Полученный маслянистый продукт смешивают с насыщенным раствором винной кислоты в эфире до рН 4, Сразу же начинает выделяться тартрат сложного эфира. Смесь выдерживают 12 ч при 0-5 С. Затем отфильтровывают полученные кристаллы, промывают 8-10 мл охлажденного эфира и высушивают.Получают 1,15 г (-)пропионата аповинкаминола (69,2 от теоретического в расчете на аповинкаминол в качестве исходного вещества); т.пл. 94-100 С;1 в 48,3 (с =11 в пиридине)у В 1 0,70 на силикагеле; растворитель - хлороформ:этилацетат:метанол 8;2:1)1 ИК- спектр; 3100, 3000 см 1 (д СН ароматический); 3000, 2800 см(4 СН СН);1740 см 1( 9 СОр сложноэфирная)у 1650 см(С=С) р 1175 см 1( Ч СОС) у 740 см ( 1 СН)Вычислено,%: С 63, 1; Н 6,6; М 5,4ни оНайдено,; С 63,0; Н 6,5; Я 5,4 Б. 1 г (0,0032 моля) (-)аповинкаминола растворяют в 10 мл хлористого метилена и раствор при перемешивании при 20-25 С смешивают с 0,5 г(0,00 38 молями) пропионового ангидрида. Реакционную смесь перемешивают 16 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 1 А.Получают 1,05 г (-)пропионата аповинкаминола (63,2 от теоретическогопродукт идентичен веществу пол ченному по примеру 1 А.В. 0,16 г (0,005 моли) (-)аповиькаминола растворяют в 3 мл ацетонаи смешивают с 0,05 г (0,006 молями)пропионовой кислоты и каталитическимколичеством соляной кислоты или концентрированной серной кислоты (дорН 2-3). Реакционную смесь кипятятс обратным холодильником в течение8-10 ч, По окончании реакции реакционную смесь смешивают с водным 2 ным раствором гидроокиси натрия додостижения рН 8-9 и затем экстрагируют(трижды по 10 мл) хлористым метиленом. Органические фазы объединяют,18высушивают карбонатом кальция, Фильт"руют и упаривают в вакууме, Остатокочищают аналогично примеру 1 А путемколоночной хроматографии.2 уПолучают 0,07 г (-) пропионата апоэинкаминола ( 37 ) от теоретического) .П р и м е р 2. Виннокислая соль(-)каприлата аповинкаминола,1 г (0,0032 моля) (-)аповинкаминола растворяют в 7 мл хлороформа, Растэор смешивают с эквивалентным количеством карбоната натрия и затем приперемешивании при 20-25 С добавляютпорциями 0,62 г (0,0038 моля) хлорангидрида каприловой кислоты. Реакционную смесь обрабатывают аналогичнопримеру 1 А, но вместо хлористого метилена экстрагируют хлороформом и прихроматографической очистке собираютфракции по 30 мл; продукт получают З 5эо фракциях 7-11.Выход 0,93 г (-)каприлат аповинкаминола (49,1 от теоретического);пл 85-89 оС, у.20 412 о(с 11 э пиууридине); К 0,75 (на силикагеле; 40растворитель - бен зол; ацетонитрил(-)лаурината аповинкаминола.1 г (0,032 моля) (-) аповинкаминола растворяют э 10 мл хлористого метилена, Раствор смешивают с эквивалентным количеством карбоната натрияи затем при перемешивании при 20-25 фСдобавляют порциями 1 г (0,0045 моля)хлорангидрида лауриновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч.за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии, Реакционную 60массу смешивают с 20 мл водного 2 ного раствора гидроокиси натрия, смесьперемешивают 10 мин и затем оставляют в делительной воронке до разделения Фаз. Органическую Фазу отделяют, 65водную Фазу зк стра гируют 10 мл хлористого метиленау органические Фазы объединяют, высушивают над карбонатом калия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 10 мл бензола и хроматографируют на колонке,. заполненной 50-кратным количеством окиси алюминия (активность 111 ). Элюируют бензолом; собирают фракции по 20 мл. Фракции, содержащие продукт, идентифицируют путем тонкослойной хроматографии (Фракции 5-13). Фракции объединяют и упаривают в вакууме досуха. Получают 1,29 г (-)лаурината аповинкаминола. Полученный сложный эфир аналогично примеру 1 превращают в тартрат,Получают 1,34 г (-)лаурината .повинкаминола,(64,4 от теоретического т,пл. 78-82 фСуэ -39,2 ф (с 1; э пиридине) у К 0,77 (на окиси алюминия у растворитель - бензол:ацетонитрил 10 у 1)у ИК-спектр: 3100, 3000 см У( ЧСН ароматическое)у 3000, 2800 см (ЧСН,СН ); 1740 см у( ЧС =0), 1650 суй ( ЧС С) у 1220 см ( Ч СОС); 728 см ( Ч СН) . Вычислено, Ъ: С 67,4; Н 8,1 уй 4,4Сзе НзОзй Найдено,.: С 67 Зу Н 8,0; М 4,3 П р и м е р 4, Фосфорнокислая соль (-)пропионата аповинкаминола.0,37 г (0,001 моля) (-)сложного эфира аповинкаминола пропионовой кис" лоты растворяют в 2 мл ацетона, рН раствора довоцят до 4-5 путем добавления смеси 1 мл концентрированной фосфорной кислоты и 1 мл ацетона, Смесь оставляют стоять 12 ч при 0-2 ф С/ кристаллы отфильтровывают, промывают 1 мл охлажденного ацетона и высушивают.Получают 0,23 г фосфорнокислой соли (-)сложного эфира аповинкаминола (48 от теоретического); т.пл, 211- 214 Су А 30-74,1 ф (с =1 у в метаноле)у К 0,70 (на силйкагеле; раствори- тель - хлороформ:этилацетатуметанол 8:2:1),Формула изобретенияСпособ получения сложных эфиров аповинкаминола или их солей Формулы е 11 - алкилкарбонильная группа 2 атомами углерода,581870 5,В.Сладковвицкая рректоо П.Макареви 553омитетаретенийРаушска Подписноевета Министров Соткрытийнаб. дБ; 4/5 Тир енного лам из а Жроектная, 4 о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтоаповинкаминол формулы 1 илируют содержащими 3-12 атомов лерода алифатическими карбоновы СоставителРедактор Т,Загоебельная Техоед М. Заказ 3941/3 ПНИИПИ Государст по д 113035 Москилиал ППППатент , г. Ужгор кислотами или их функциональными производными, галоидангидридами или ангидридами в присутствии органических растворителей, таких как хлористый метилен, ацетона или пнридин, при температуре от минус 20 до 60 тРС и продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. П-тент Франции 9 2035784, кл. А 61 К 27/00, 24.12.74.