Способ получения алкалоидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ пц 47944 Союз Советсво Социалистицесиих Республик(33) ШвейцарияОпубликовано 28.02,74. Бюллетень ЛЪ Государствеинын комитет Соввтв Министров СССР оо делом иэооретеиий н открытий(088.8) та опубликования описания 08.12.74 2) Авторы изобретени Иностранцыефан Гуттманн и Рене Х(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ АЛОИДОВ Изобретение относится к области получения новых алкалоидов, по своему действию отличающихся от действия известных аналогичных соединений, обладающих фармакологической активностью,Известен способ получения алкалоидов общей формулы Н Х где К имеет вышеуказанные значения.Продукт выделяют известным способом.Описываемый способ получения алкалоидовоснован на известном.Предлагаемый способ получения алкалоидов общей формулы 115 нс сн/ ОН Н КН ,иновую кис производноесоединением е К - водород, метил,СР 00 СО - ХН= 0 К 1 - водород, метил; К 2 - изопропил, изобутил заключающийся в том, что лизе лоту или ее реакционноспособно подвергают взаимодействию с общей формулы у, о1заключающийся в том, что соль соединенияобщей формулы подвергают взаимодеиствию с соответствующим реакционноспособным функциональным производным лизергиновой кислоты (11) или 1-метиллизергиновой кислоты, например ее смешанным ангидридом с трифторуксусной или серной кислотой, хлоргидратом хлорангидрида кислоты, их азидом или их продукт присоединения с имидогалогенидом к 1-ди-низший алкилзамещенного амида карбоновой кислоты, например диметилформамида или диметилацетамида, Целевой продукт выделяют в виде основания или переводят его в соли известными приемами.Процесс обычно ведут в инертном органическом растворителе или смеси растворителей при температуре от - 20 до 0 С, Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.При изготовлении смешанных ангидридов соединений приведенной формулы с трифторуксусной кислотой выбирают соотношение исходных продуктов так, что на 1 моль сухого соединения 11 применяют от 1 до 1,4 моль ангидрида трифторуксусной кислоты и 2 моль трифторуксусной кислоты.В качестве инертного при реакционных условиях растворителя или смеси растворителей можно применять ацетонитрил, диметилформамид, диметилацечамид, пропионитрил, М-метилпирролидон, метиленхлорид или их смеси.Можно использовать в качестве исходного продукта смесь, содержащую кроме лизергиновой или 1-метиллизергиновой кислот, изолизергиновую или 1-метилизолизергиновую кислоту и 6-метил-Л 89-эрголен-карбоновую или 1-метил - 6-метил - Л 89-эрголен- карбоновую кислоту. Смесь из лизергиновой кислоты, изолизергиновой кислоты и 6-метил-Л 9-эрголен-карбоновой кислоты можно непосредственно получить сапрофитическим выращиванием штамма грибов ИКК 1. 3080 рода С 1 атсерз равраБ 51 еоеаз е 1 НаП. Эту смесь можно сушить нагреванием до 150 С в вакууме, и ее предпочтительно применяют в сухой форме,Последовательность прибавления реагентов для изготовления смешанных ангидридов различна.Так, например, можно соединения 11 в безводной форме суспендировать в одном из вышеуказанных органических растворителей и 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 доводить до растворения прибавлением от 1 до 5 моль, предпочтительно примерно 2 моль трифторуксусной кислоты, после чего добавляют 1,2 моль ангидрида трифторуксусной кислоты, или оба реагента одновременно прибавляют по каплям в полученную суспензию. Порядок прибавления трифторуксусной кис. лоты и ангидрида трифторуксусной кислоты можно менять.Так как полученные таким образом смешанные ангидриды очень легко разлагаются, их сразу же используют в реакции, В раствор смешанных ангидридов прибавляют соединение формулы 1 в виде соли, например хлоргидрата. Прибавлением большого избытка третичного органического основания при температуре от - 20 до - 10 С освобождают основание формулы 1, которое сразу реагирует с соединениями общей формулы 11. Порядок прибавления основания и соединения формулы 1 в виде его соли, можно менять.В случае использования смешанных ангидридов кислоты 11 с серной кислотой проводят конденсацию в инертном при реакционных условиях растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания при температуре от - 10 до 0 С с соединением формулы 1 в виде его соли.В случае использования хлоргидридов хлоргидратов кислот 11 проводят конденсацию в инертном при реакционных условиях растворителе в присутствии третичного органического или слабого неорганического основания при - 10 - 0 С с соединением формулы 11 в форме его соли.В случае использования азидов кислоты 11 проводят конденсацию в присутствии третичного органического основания при температурах примерно от 0 С до комнатной температуры в инертном при реакционных условиях растворителе с соединением формулы 11 в форме его солей.Можно соль соединения 1 подвергнуть взаимодействию с соединением 11 в инертном при реакционных условиях растворителе и в присутствии М-динизшего-алкилзамещенного амида алифатической монокарбоновой кислоты и средства хлорирования и бромирования, а также связывающего кислоту агента.В случае, если К - водород, полученное соединение можно прометилировать в присутствии основного конденсирующего агента, например алкоголята или амида щелочного металла,Метилирование лучше проводить следующим образом,К раствору низшего алифатического спирта, например этанола в жидком аммиаке, прибавляют по порциям металлический натрий или калий, и выдерживают до обесцвечивания раствора. К полученному таким образом раствору алкоголята металла прибавляют при примерно - 40 С при хорошем перемешивании нужное соединение и после его растворения прибавляют метилйодид, аммиакиспаряют в вакууме и остаток распределяют между водным раствором карбонята щелочного металла и метиленхлоридом, органическую фазу промывают водой, сушат над сльфатом натрия и метиленхлорид удаляют.,гтля этой реакции применяют на 1 моль соединения предпочтительно примерно 5 моль алкоголята щелочного металла и примерно тот же избыток метилйодида.П р и м е р 1. Эргоноркорнин (25-изопропила-н-пропилэргопептин).2,68 г (10 ммоль) безводной смеси 40% д-лизергиновой кислоты, 40% 6-тетил-Л 89-эрголен-карбоновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты растворяют в 25 мл абсолютного диметилформамида прибавлением 2,28 г (20 ммоль) трифторуксусной кислоты и доводят до - 10 С перемешиванием. При этой температуре прибавляют по каплям в течение 5 мин смеси 2,52 г (12 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в 12 мл абсолютного ацетонитрила и перемешивают раствор еще в течение 10 мин. После этого добавлятот при сильном охлаждении 1,73 г (5 ммоль) (2 К, 5 Я, 10 аЯ, 1 ОИ) -2-амино - 3,6-диоксо- окси- изопропил - 5- (пропил) - октагидроН-оксазоло- (3,2-а) - пирроло - (2,1-С) - пиразингидрохлорида и 12 мл пиридина и перемешивают реакционную смесь еще в течение 1 чяс при температуре между - 10 - 0 С. Разбавляют 200 мл метиленхлорида и хорошо взбалтывают со 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия. Водную фазу еще трижды дополнительно экстрагируют, употребляя по 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле посредством сложного уксусного эфира. После перекристаллизации из сложного уксусного эфира получают аргоноркорнин с т. пл. 175 - 177 С; а о - 75 (с = 1,5, пиридин). П р и м е р 2. Эргоноркорнин (26-изопропила-н-пропилэргопептин).37,2 г (115 ммоль) хлорангидридя в гидрохлорида И-лизергиновой кислоты ц 20,8 г (60 ммоль) (2 К, 55, 10 аЯ, 1 ОИ) -2 - а. тино.6- диоксо-окси - 2-изопропил- пропилоктягидроН - оксазоло,2-а 1-пироло-,1-с 1-пиразингидрохлорида суспендируют в 300 мл диметилформамида и перемешивают при - 10 С, В течение 10 мин прибавляют по каплям 11,5 мл безводного пиридина, причем с,спензия постепенно растворяется. Перемешивают еще 90 мин пр:т 25 С. После прибавления 60 мл 4 п. раствора карбоната натрия испаряют досуха прц уменьшенном давлгцци прп 30 С, растворяют остаток в смеси 1000 хтл метиленхлорида - метанола (8: 2) и 200 мл 4 н. раствора карбоната натрия и разделяют фазы. Органическую фазу промывают трижды, употребляя по 200 мл 4 н. раствора карбоната натрия, объединенные водные фазы экстрагируют 4 раза, упочрсбляя по 500 мл метиленхлорида в метано (8: 2), объединенные 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 органичест;це фазы сушат над сульфатом натрия и жцвотныт углем ц испаряют досуха. Остаток хро атогряфцруют на силикагеле сложны ут;ссным эфцро ч, Пес,че перекрцстяллцзяптти из с .ожцого уксусного эфира получают эргоноркорнин; т. пл. 175 - 177 С; иот - 75 (с = 1,5 пцридин).П р и м е р 3. 1-Метилэргоноркорнин (1-метилР-изопропттлтт.-н-пропи чэргопептин) .В раствор 0,49 г металлического натрия в 100 мл жидкого атмттака чрттбавляют по каплям при перемсптцванитт в течение 20 мин раствор 2 мл аосолютцого этанола в 2,5 мл абсолютного эфира, причем глубоко синий в начале раствор обеспвечцвается. После этого вносят 1,31 г сухого эргоноркорнина, перемешивают еще в течение 5 мцц до его полного растворения и прибавляют по каплям 1,65 г метилйодцда в 2 " л абсолютного эфира при - 40 С в течение 5 мин, После перемешивания в течение т/2 час пои тоц же самой температуре осторожно нагревают прозрачный раствор ц ят.,тттяк отсасывают в частичном вакууме. Остающийся желтыт остаток растворяют в смеси 50 мл метцленхлорида и 50 м,ч концентрированного водного раствора бикарбонатя натрия. Органическую фаза промывают водным раствором бикярбоната натрия, после этого 30%-ным раствором поваренной соли. Пос,те сутцкц объединенных органических фаз ц отгоцкц растворите,чя при 50 С получатот госле тсвттста ч,чцзации остатка из сложного уксусного эфира же чистый в тонкослот":ноц хротятогття те 1-метилэргоноркорнин с т. рязл. 223 С: Гсх 1 о - 88 (с = 1,1 пцридин).Употреблеттньтт как исхоттный продкт (2 Р, 5 Я. 1 Оа. ОКАЯ- ямттно,т-чттоксо- окси- ттзопроптт,ч - 5- (ттропц,ч) - октяги,чпо Н-оксазоло - Г 3,2-а 1 - пттрроло.1-с 1 - пиразингидрох.чорттд получятот с;тедующим обраЗом,А, т 35, Ятт,".) - т .4-т оксо - 3- (прони ч) -октагидоопцрпо,то- Г,2-тт 1-пттрязттн.24,9 г (О, моль) тт-кярбобензокси- -пролина ц 13,3 г ГО.тто,чь) свстечттсттт,ч,чттгтовянного с,чожттого етцлового этттттря .-гтоовялттна раствопяют в ООл сложного ксстттго эфипа и прцбяв,тятот по каттлят ттри 5 - ОС ц перетсшттвянцц 22,тэ г тО,11 толь) дттцтттсчогексттлкярбодтттттттчя в 25 тч Гчожного утссусттого эфттря Реяттттттоттттю стес гтере.,тетттттвятот в течетптечяс прц 40 С, осякчатотттчося дициклогт ксцлмочевцнотгттт,чьтровьтвятот и фцльтрят т тоывятот сначалан, соляной кислотой тт ватт"тн. гцдроокцст.то ятмония. После сгтптсчця раствора сложного уксусного этЪттоя ппттбявляют петотлейт ьтй этттп и от. гЬилт,тровьтттятот вьткттттстял,чттэовячтттттйся сложный метиг овт.т 1 т эфир М-тярбобеттзокси-.- пролттл-Т.-тторвялттця: т. пл. 98 С; а 1 т + 8 (в ксс".той кттслотс),36,2 г (О, моль) сложного метилового эфира М-карбобензокси -1.-пролил.-норвалинарастворяют в 400 мл метанола и гидрируют с 2 г палладия (10 7 о-ного) на активированном угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отфильтровывания катализатора удаляют растворитель в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 100 мл м-ксилола. К раствору прибавляют 40 мг бензойной кислоты, отгоняют примерно 20 мл растворителя и после этого кипятят реакцион- ную смесь в течение 5 час с обратным холодильником. После охлаждения раствора его готовят к кристаллизации, В течение нескольких дней при примерно 0 С получают кристаллический (38, 8 а 8) -1,4-диоксо-З- (пропил)-октагидропирроло,2-а-пиразин; т. пл.134 С; ав - 135+2 (с = 1/о в этаноле). В. (2 К, 5 Я, 10 а 5, 10 ЬЯ) - 2-Хлопфорггил,6- диоксо-ОЬ - окси-изопропил - 5-(пропил)- октагидро - 8 Н - оксазоло - 3,2-а - пироло,1-с -пиразин. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27 г (130 ммоль) фосфорпентахлорида суспендируют в смеси 320 мл безводного диэтилового эфира и 320 мл петролейного эфира, перемешивают в тегение 60 мин при 25 С, охлаждают до 10 С, прибавляют 34 г (100 ммоль) (2 К, 53, Оаэи, 10 Ь 8) -2-карбокси,6-диоксоЬ - окси- изопропил-(пропил)-октагидро - 8 Н-оксазоло,2-а - пирроло,1-с -пиразина, и суспензию перемешивают в течение 4 час при 25 С. После фильтрации промывают кристаллическую массу эфиром - петролейным эфиром (1: 1) и сушат в вакууме с исключением влажности,Получают таким образом (2 К, 5 Я, Оаэи, ОЬ 8) -2 - хлорформил,6 - диоксоЬ-окси- изопропил-(пропил) - октагидро - 8 Н-оксазоло,2-а-пирроло,1-с- пиразин; т. пл.115 - 117 С (разложение); ао + 33 (в метиленхлориде). Вещество, неустойчиво, и его как можно скорее перерабатывают для последующего синтеза. При применении фосфорпентабромида как средства галогенирования получают соответствующий (2 К, 55, 10 аЯ, 10 ЬЯ) -2-бромформил - 3,6-диоксо - 10 Ь-окси- изопропил- (пропил) - октагидроН - оксазоло,2-а-пирроло,1-с-пиразин.Г. (2 К, 58.ОаЯ, 10 ЬЯ)-2 - Бензилоксикарбониламино,6 - диоксоЬ-окси-изопропил- (пропил)-октагидро - 8 Н - оксазоло,2-а - пирроло.1-с -пиразин.К смеси 250 мл метиленхлорида, 34 мл воды и 11,3 г (173 ммоль) азида натрия прибавляют постепенно при - 5 С и очень сильном перемешивании 23,5 г (67 смоль) (2 Я, 55, 10 аЯ, 1 ОЬЯ) -2 - хлорформил,6-диоксо-ОЬ-окси- изопрогил- (пропил) - октагидроН- оксазоло,2-а - пирроло,1-с)-пиразина и перемешива.от енге в течение 6 "ин. После разделения фаз экстрагируют водную фазуОО , л метиленхлорида, объедиггеггные органические фазы промывают 1 н. раствором бглкарбоггата натрия, сушат над сульфатом натрия и гыпаривают досуха. Остаток растворяют в 130 мл безводного и безспиртового хлороформа, прибавляют 10,3 г (96 ммоль) бензилового сггирта, нагревают в течение 90 мин с обратным холодильником, испаряют и кристаллический остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают таким образом (2 К, 5 Я, Оаэи, 10 ЬЯ) -2 - бензилоксикарбониламино,6 - диоксоОЬ-окси-изоппопил- (пропил-) -октагидро - 8 Н-оксазоло,2-а 1- пирроло.1-с-пиразин с т. пл. 205 в 2 С; юв +39 (с =в пиридине).Д. (2 К, 5 Я, 10 пЯ, 10 ЬЯ)-2 - Лмино,6- дноксоОЬ - оксн-изопропил - 5-(пропил)-октагидро - 8 Н-оксазоло,2-а - пирроло -2,1-с- ниразингидрохлорид,49,5 г (111 ммоль) (2 К, 58, Оаэи, 1 ОЬ 8) -2- бензилоксикарбониламино - 3,6-диоксоЬ-окси-изопропил - 5-(пропил)-октагидро - 8 Н- оксазоло - 3,2-а-пирроло - 2,1-с - пиразина растворяют в смеси 200 мл днметилформамида и 500 мл диоксана, прибавляют 34 мл 4 н, 417944 10раствора соляной кислоты в диоксане и 12 г 1070-ного палладинированцого угля и гидрируют при нормальном давлении ц комнатной температуре. После окончания поглощения водорода фильтруют, катализатор промывают метилснхлорцдом и фильтрат сушат. После кристаллизации остатка из 100 мл тетрагидрофурана получают (2 К, 55, 10 аЯ, 10 ЬЯ)-2- амино,6 - диоксо - 100-окси- изопропил -5- (пропил) - октагидроН - оксазоло,2-а- пцрроло,1-с)-пиразингидрохлорид с т. пл.142 С (разложение); Яр + 29 (с = 2 в трифторуксусноц кислоте) . Употребленный как исходный продукт на ступени Б сложныц мооэтиловый эфир д-бецзилокси-изопропилмалоцовой кислоты можно получить следующим образом.А. Сложньш диэтиловый эфир 2-бензцлоксиизопропилмалоновой кислоты,К 133 г (0,5 моль) сложного диэтилового эфира 2-бензилоксималоновой кислоты и 110 г (0,6 моль) диизопропилсульфата прибавляют в течение 90 мин изготовленньш из 15 г натрия и 300 мл абсолютного этанола раствора алкоголята натрия при перемешивании ц легком охлаждении (примерно 35 - 45 С) по кап. лям. Перемешивают после этого в течение 2 час при 45 С и потом в течение 1 час при 60 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и прибавляют 1,5 л воды. Далее экстрагируют многократно эфиром, промывают объединенные эфирные фазы разбавленным водным раствором карбоната натрия и после этого водой. Эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, остающееся желтое масло дистиллируют для очистки при 0,1 мм рт. ст. и при температуре ванны 200 С.Б, Сложный моноэтиловый эфир 2-бензцлокси-изопропилмалоновой кислоты растворяют в 2400 мл этанола, при перемешиваниц прибавляют 4400 мл (6,15 ммоль) 1,40 н. раствора гидроокцси калия в этаноле и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при 25 С. После прибавления 3000 г льда доводят до рН 8,0 посредством примерно 120 мл концентрированной фосфорной кислоты и этанол удаляют в вакууме прц 30 - 40 С. После прибавления 3000 мл дистиллированной водой доводят до рН 8 - 9 с помощью примерно 180 мл 4 н. раствора едкого натра. Полученный таким образом светло-желтый раствор экстрагируют трижды, употребляя по 1000 мл эфира, причем эфирный экстракт каждый раз экстрагируют 60 мл 1000-ного раствора бикарбоната натрия и объединенные экстракты бикарбоната натрия прибавляют к водному раствору. Щелочной водный раствор охлаждают до - 5 С, разделяют 3000 мл эфира и после этого подкисляют до рН 2 медленно при сильном перемешивании примерно 840 мл концентрированной фосфорной кислоты. Обе фазы разделяют, и водную фазу экстрагиру 5 10 15 го 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ют еще дважды по 600 мл эфира, Объединенные эфирные растворы промывают по 600 мл воды до тех пор, пока промывная вода не достигла значение рН 4 (4 - 5 раз), причем промывную воду каждый раз экстрагцруют вновь 100 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают дважды по 600 мл 300,-ного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, сгущают и сушат в глубоком вакууме до постоянного веса. Остается вязкотекущее, слегка желтоватое масло. которое оказывается однородным в тонкослойной хроматограмме (силикагель), растворитель метанол и хлороформ - метанол (7: 3); по 1,4988.В. Сложный моноэтиловый эфир К(+) -2-бензилокси-изопропилмалоновоц кислоты.К раствору 2330 г (8,36 моль) рацемата сложного моноэтцлового эфира 2-бензилокси-изопропцлмалоновой кислоты в 15 мл выдерживаемого над натрием эфира прибавляют прц сильном перемешивании при исключении влажности 1460 г (8,83 моль) высушенного в течение 16 час прц 50 С в глубоком вакууме 1-псевдоэфидрина, заражают при помощи 1 г образованного цз 1-псевдоэфидрина и сложного моноэтилового эфира ( - ) -2-бензилоксц-изопропцлмалоновой кислоты диастереомера и оставляют стоять в течение двух дней при ОС. Образуется корка кристаллов, которую отделяют ц промывают 1000 мл безводного эфира. К эфирному раствору прибавляют 5000 г льда и осторожно подкцсляют при очень сильном перемешивании концентрированной фосфорной кислотой. После разделения фаз экстрагцруют водную фазу еще трижды, употребляя по 1000 мл эфира. Объединенные эфирные фазы промывают 5 раз, употребляя по 2000 мл воды, ц промывную воду каждый раз экстрагируют 500 мл эфира, которьш прибавляют к объединенной эфирной фазе; рН последней промывной воды должен составлять примерно 4. После промывки эфирной фазы посредством 2000 мл 30%-ного раствора поваренной соли суцгат над сульфатом натрия ц раствор сгущают. Остается вязкотекучий, маслянистый остаток, который сушат при 30 С в глубоком вакууме в течение 16 час в ротационном испарителе прц медленном повороте до постоянного веса. Остающееся, обогащенное сложным моноэтиловым эфиром К (+) -2-бензилокси-изопропилмалоновоц кислоты масло растворяют в стоящем над натрием эфире и прибавляют при отсутствии влажности и при сильном перемешиваниц 1127 г (6,81 моль) высушенного в течение 16 час при 50 С в глубоком вакууме д-псевдоэфедрцна. После растворения (2 - 3 мин) и заражения с образованным из а-псевдоэфедрцна и сложного этилового эфира К (+) -2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты дцастереомером оставляют раствор стоять в течение 2 дней при 0 С. Корку кристаллов декантцруют ц кристаллическую мас417944 12 Предмет изобретения Н 30 ОНАОНСО - ЗНХ1 Н 0 Н фо С С l СН 0 Н 5 Сосгави гель С. Поляковадактор Л. Герасимова Техред Г, Дворина Корректор М. Лейзерм Изд. Мо 525осударствснного комитета по делам изобретений и Москва, Ж, Раугпская аказ 2396/3ЦНИИП Тираж 506света Министоткрытийаб., д. 4/5 ПодписноСССР Типография, пр, Сапунова, 2 су промывают 5 раз, употребляя по 1000 мл безводного эфира. Полученный таким образом, образованный из сложного моноэтилового эфира К (+) -2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты и с 1-псевдоэфедрина диасте реомер суспендируют в 5000 мл эфира, при перемсшивании прибавляют 3000 г льда и 685 мл концентрированной фосфорной кислоты, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют трижды, употребляя по 1000 мл эфира, и 10 объединенные эфирные растворы промывают 5 раз, употребляя по 1000 мл воды, которые каждый раз вновь промывают 300 мл эфира;величина рН последней промывной воды должна составлять 4. Объединенные эфирные 15 растворы промывают 1 СО мл 30-ного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, сгущают досуха и сушат в глубоком вакууме при медленном повороте в ротационном испарителе, Остаток однороден в тонко слойной хроматограмме на силикагеле в хлороформе - метаноле (7: 3) (проявление пер 20 оманганатом калия); г 1 о 8,2 (с = 5,0 в этаноле) .Г. Сложный моноэтиловый эфир Я(+)-2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты.981 г (3,5 ммоль) сложного моноэтилового эфира К (+) -2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты растворяют в 1500 мл метиленхлорида, охлаждают до - 20 С, прибавляют 30 раствор 560 мл (3,85 ммоль) диметилформамида и 530 мл метиленхлорида, после этого прибавляют по каплям при сильном перемешивании раствор 328 мл (4,55 ммоль) тионилхлорида в 328 мл метиленхлорида, охладитель ную ванну удаляют и реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 час при 25 С. Метпленхлорид выпаривают при 30 С в вакууме и температуру ванны после этого повышают с 30 до 70 С. Затем дистилляцию про должают в глубоком вакууме в течение еще 3 час при температуре ванны в 70 С, причем сублимируют белый побочный продукт, который сильно реагируют с водой. Остается гетерогенная, темно-коричневая смесь, которую 45 храпят ночь при - 15 С. Осаждается темная кристаллическая масса. Жидкость отделяют при отсутствии влажности и перегоняют при отсутствии влажности дважды в глубоком вакууме без фракционирования при температу ре ванны в 140 С, причем каждая дистилляция должна длиться не больше 3 час (температура дистилляции 120 С (0,3 мм рт. ст.) и 105 С (0,05 мм рт. ст.). Получают таким оо 20 разом слегка желтоватую жидкость; а о 51,30 (с = 5,0 в бензоле),1. Способ получения алкалоидов общейформулы К - водород или метил, или их соли, о т-а ю щ и й с я тем, что, соль соединения мулы подвергают взаимодеиствию с соответствующим реакционноспособным функциональным производным лизергиновой кислоты, или 1-метиллизергиновой кислоты, как например ее смешанным ангидридом с трифторуксусной или серной кислотой, или хлоргидратом хлор- ангидрида кислоты, их азидом, или их продукт присоединения с имидогалогенидом Х-динизший-алкилзамещенного амида карбоновой кислоты, например диметилформамида или диметилацстамида, с последующим выделением целевых продуктов в виде основания или их переводом в соли известными приема 2. Способ по и. 1, отл и ч а 1 о щи й с я тем, что в качестве исходного продукта применяют смесь, которая содержит, кроме лизергиновой или 1-метиллизергиновой кислоты, изолизергиновую или 1-метилизолизергиновую кислоту и б-метил-Лз-эрголен-карбоновую или 1 -метил-метил-Лз - эрголен- карбоновую кислоту.