Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее соли

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союэ Советскмн Социалистических Респнблик6.76,Бюллетень2 45) Дата опублик я описания 27,07.77 Иностранцы Энгель, Хельмут Тойф Йозеф Никкль и Гюнте(71) Заявитель ОСОБ 1 тОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННОЙ БИФЕНИЛИЛМЛСЛЛНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ 5 ится к способам получех бифенилила, в част лированнм, заключается в том, что буроннтрилы общей формулы однь олучения замещемкислоты общей фор 1 ц,ЮС 11- й,О ген упп ыть где В - атом галог или ее соли с неорг ческими основаниям применение в каче тивных соединений. ра аническими или органи, которые могут найти стве биологически ак 1 и декарбоксилиров ельно орител жела аств роводить в ср в щелочной и о срав форм уль инения общеизвестным Сое нению назначвободн нениями тог ибутазоном, ствами,ж соед р фен свой особ лянойкт выделяют в виде рапег 1 аактивных изомели, ил тическ аю Пр олучения замкислоты или Омыление и декарбоксилировние могутбыть проведены одновременно. 1 ри этомне Важно, В какой шжлс повательиости ироизвестиьгх вх - Ол, лепин нисоли, осческой ека окГосударственнмй комитет Сонета Ииннотроа СССР по делам иаооретеннй н открытийИзобретение ния новых произ ности к способ бифенилилмаслян ния, наприме улучшенньгми длагаемый сп бифенилилмас нованный на имки речкпия Ритет 1 5,08, 7240441.7 22196.6 ликовано 05 где- атом гал,Д - циан - ил или карбоксильная обходимости может алифатическим или том или фенолом, подвергают омылен нию.Омыление де полярного р кислой среде.Целевой прону виде или в виде с тов, или в виде о боксамидгруипа, которая при неэтерифицирована ифатическим спир3ходйт частичное или полное омйление циаю группы или отщепление двуокиси углерода. При етом образуются промежуточные прэ дукты общих формул ОСНз)нС-Н,СООН 1 НЬ ОООНсн-сн авСООН В этом случае для омыления наиболее пригодны концентрированные водные или спиртовые гидроокиси щелочных или щелоч" 25 ноземельных металлов, а также минеральные кислоты. Так, например, прн нагревании китрилов общей формулы И с гидро- окисями щелочных металлов в этаноле, высших спиртах или этиленгликоле йли с конзо центрированными галогеноводородными кис лотами в полярном растворителе, таком, как уксусный эфир, получают непосредствен но соединении общей формулы 1 .Соединения общей формулы 1, которые э 5 получают не из оптически активных промежуточных продуктов, выделяют в виде раце Матов. Последние легко могут быть расщеплены фракционированной кристаллизацией их солей с оптически активными основаниями 40 на два оптически активных изомера., Наиболее выгодным прн етом оказалось расщеьление рацемата с хинином.Кислоты общей формулы 1 при желании могут быть переведены в соли, например в 45 сЬли с неорганическими нли органическими основаниями. Из последних наиболее пригодны диэтаноламин, морфолин, циклогексил-амин и пиперазин.Новые исходные соединения общей формулы П получают, например, восстановлением нитрилов общей формулы С:С щ агде Йи О имеют Такое восстановлеамальгамированног выше ук ие пров цинкаазанные значения,дят действиемОа сильную неор 6 Н,В 1СН-СН-СЯ Иа 5172444ганическую кислоту, вапример соляную илибромистоводородную, предпочтительно в присутствии растворителя, например алифатического или ароматического углеводорода,ткго, как беиэол или толуол. Восстановф.ление также можно проводить каталитически водородом, В качестве катализаторовнаиболее пригодны соединения благородныхметалпов, такие, как ощись платины илипалладий на угле. Иэ растворителей предпочтительно применяют карбинолы, такие,как метанол, этанол, или углеводороды, вчастности бенэол, или простой эфир, такой,как диоксан, или смеси этих соединений.Процесс ведут при комнатной температуреили при температурах до 100 С и под данопением 1 - 50 атм, предпочтительно 15 атм.П р и м е р 1. 3-(2 -фтор-бифени 20 лил ) масляная кислотаа) к 20 г амалыамированной цинковойпыли поочередно прибавляют 70 мл толуола,15 мл воды, 35 мл концентрированной соляной кислота и 10 г (0,0356 моль)2-циан-( 2-фтор-бифенилил)-2-бутеновой кислоты и нагревают эту смесь приперемешивании в течение 3,5 час с обрат,- ным холодильником, причем через1,5 часеще раз приливают 20 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь охлаждают, декантнруют от цинка и экстрагируют эфиром. Из эфирного раствора который промывают водой, выпаривают растворитель. В виде остатка получают 6 г (60%от теории) 2-цнан-(2 4 тор-Ф-бифенЕ/лил)-масляной кислоты, т. пл. 168-170 СПри использовании ксилола вместо толуола получают 2-циан-(2-фтор-бифегнилил)-масляную кислоту с таким же выходом.б) 1 г (0,0038 моль) 2-циан-(2 --фтор-бифенилил)-масляной кислоты, 5 млледяной уксусной кислоты и 5 мл концептрированной соляной кислоты нагревают 8 часс обратным холодильником, причем после2 и 4 час добавляют по 2 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждениясмесь встряхивают с эфиром, промываютэфирный раствор водой, сушат и отгоняютрастворитель. Остается 3-(2 -фтор.15 ифенилил) -масляная кислота, которую дляочистки переводят в соль циклогексиламина. Последняя после перекристаллизации изацетона плавится при 161-162 С. Выходо0,7 г (76 8% от теории). Выделенная изсоли кислота плавится при 99-101 СП р и м е р 2, 3-(2 -фтор-бо 3 е 1ннлил)-масляная кислота.а) К 20 г амальгамированной цинковойпыли поочередно добавляют 70 мл толуола518 мл воды, 38 мл концентрированной соляной кислоты и 10 г (0)323 )моль) этв.лового эфира 2-циан-( 2 -фтор-бифеиилил)-2 бутеновой кислоты и полученнуюсмесь нагревают при перемешивании в течение 5 час с обратным холодильником. Затем процесс ведут по пункту а примера 1.Получают 3,8 г (348%.,от теории) втнл ового эфира 2-циаи 3-(2 фтор-бавнилил)-масляной кислоты, с т. кип. 170172 С/0,15 мм рт, ст,б) 9 г (00289 моль) этилового эфира 2-циан-(2 4 тор-бифенилил) 2-бутеновой кислоты с 3,4 г (0,0612 моль)гидроокиси калия в 50 мл этиленгликолянагревают при раэмешивании 8 час при160 С. После охлаждения добавляют водуи экстрагируют путем встряхивания с эфиром, Затем водный щелочный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой ивыпавшийпродукт поглощают в эфире. Изйромытого водой, высушенного и отфильтрованного активированным углем эфирного раствора отгоняют растворитель, Оставшийсяостаток растворяют в уксусном эфире, В результате добавления циклотекснламиа получают соль циклогексиламина 3-( 2 -фтор-А-бифенилил)-масляной кислоты, т. пл,160162 С. Выделенная кислота плавитсяпри 99-100 С.П р и м е р 3. 3-(2 -фгор-бифениул ил )-масляная кислота.а) К 4 г амальгамированной цинковой пылипоочередно прибавляют 25 мл толуола,6,5 мл воды, 12 мм концентрированной соляной кислоты и 2 г амида 2-циан-(2-фтор-6 ифенилил ) -2-бутеновой кислоты,Затем смесь нагревают при раэмешивании3 час с обратным холодильником. Далеепроцесс ведут по пункту а примера 1,Получают 1,8 г (89% от теории) амида 2-циан-( 2 -фтор-бифенилил)-масуляиой кислоты, т, пл. 155 157 С,б) 1,4 г (0,05 моль) полученного амида нагревают при размешиванин с 05 г(0,01 моль) гидроокиси калия в 10 млоэтиленгликоля в течение 3 час при 160 С,Затем процесс ведут по пункту б примера 2.Получают 0,5 г (28% от теории) солициклогексиламина 3-( 2 -фтор-бифеннлнл)-масляной кислоты, т, пл. 161 С. Очнощенная кислота плавится при 99-100 С.П р и м е р 4. З-(2- Фтор-бнфенилил )-маслянаа ки слота.а) 6,2 г (0,02 моль) этилового эфира 2 чхиан-( 2 -фтор-биФенилил)-2-бутеновой кислоты гидрируют в 50 мл смеси бензол - метанол (1:1) с добавлением0,5 г окиси платины при комнатной температуре и с введением водорода при давлении 2 ата. После поглощения рассчитанного количества водорода отсасывают катали,затор и растворитвль отгоняют в вакууме.Оставшийся маслянистый остаток дистиллируют в вакуумв, Получают 4,5 г (72,5%от теории) этилового эфира 2 циан-(2- -Фтор 4 6 Вфенилил)-масляной кислоты ввиде бесцветной жидкости, т. кип, 179180 оС/0,3 мм рт. ст.При использовании палладия на угле каккатализаторав качестве растворителядиоксана получают тот жесамый результат.б)2,8 т (0,008 моль) этилового эфира 2-циан-( 2 -фтор-бифенилил )-масляной кислоты в 10 мл этанола с 15 мл2 н.натрового щелока быстро нагревают до40 С, затем смесь выдерживают при комонатной температуре 4 час, смешивакг с20 водой и подкисляют разбавленной солянойкислотой, Далее отсасывают осадок, растворяют его в эфире и после высушиванияотгоняют растворитель. Получают 2 г(83,5% от теории) 2 диан-(2 -фторр 5 -4-бифенилнл)-масляной кислоты, т. пл.168-169 С,в) Процесс ведут по пункту б примера 1Получают 3,4 г (77.,5% от теории),3-(2 -фторбнфенилнл)масляной кислоЗО ты, которую перекристаллизовывают иэциклогексана ( т.пл. 100-101 С),П р и м е р 5. 3-(2 -Хлор-бнфепилил)-масляная кислота,а) 8,15 г (0,025 моль) этилового эфиЭ 5 ра 2-диан-( 2 -хлор-бифенилил)-2-бутеновой кислоты в 100 мл этанола на 2,5 гпалладия на угле (приблизительно 10%-ного) каталитически гидрируют при комнатнойтемпературе и давлении водорода 4 ата. За 4 О тем отделяют катализатор, сгущают растворв вакууме и дистиллируют остаток в среднем вакууме, Получают 5,7 г этилового эфира 2-анан-( 2 -хлор-бифенилил)-масля1ной кислоты в виде вязкого, бесцветногоо45 масла, т, кип, 170-172 С/0,07 мм рт.ст.Выход 69% от теории.б) 54,0 г (0,165 моль) полученногоэфира в 300 мл этанола размешивают с200 мл 5%-ного натрового щелока (0,2550моль) в течение 2,5 час при 60 С. Затемоотгоняют этанол, водный раствор подкисляют н многократно обрабатывают эфиром,Зфирные экстракты после сгущения составляют 40,0 г 2-циан-(2 -хлор-бифенн 55лил)-масляной кислоты, которую декарбокси.,лируют при температуре бани 150-180 Св вакууме (15 мм рт, ст.). Путем дистилляции (т. кип. 145-148 С/0,05 мм рт. с" )60 1 получают 26,5 т (62,8% ст теории) питании5 17244 1сн-си -соон73-( 2 -хлор-бифен ипил) -масляной кислоты,который плавится после перекриствллизвциииз этанолв при 65-67 оС,в) 5,0 г (0,195 моль) полученного нитрила нагревают в 120 мл гликоля с 32,5 г(ф 0,39 моль) гядроокиси калия (85%) в течение 6 час до 190-200 С. Охлажденныйраствор смешивают с 250 мл воды, подкиспяют разбавленной соляной кислотой и извлекают эфиром. Сухой остаток эфирного 1 Ораствора перекристаллизовывают из пиклогексана и получают 4,6 г (83% от теоРии) 3-(2 -хлор-бифенилил)-масляной,ренилил)-масляную кислоту,. т.пл, 141143 оС (этанол), и 3-(3 -хлор-бифениолил)-масляную кислоту, т. пл. 106108 С.П р и м е р 6, Разделение рацемической 3-(2 -фтор-бифенилил)-масляной кислоты на оптически активные составные части.77,5 г (0,3 моль) 3-(2 -фтор-бифенялил)-масляной кислоты растворяют в 1,5 лэтанола и смешивают с раствором 97,2 г25(0,3 моль) хинина в 1,5 л этанола, Получают бесцветный осадок А, который отсасы-ваюти фипьтрат Б, Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего ЗО л),причем получают правовращающуюся 3-(2 -р(500 мл). При охлаждении осаждается оседок, который отсасывают.и выкидывают.Затем фильтрат еще 4 раза обрабатываюттаким же образом метанолом, Оставшийся 4 опри выпаривании метанола остаток растворяютв 500 мл теплого уксусного эфира и пристоянии получают осадок, который отсасывают и перекриствллизовывают приблизительно из 500 мл уксусного эфира, ,45 Получают левовращакхпуюся 3-(2 -фтор -4 ъбифенилил)-масляную кислоту, т. пл. 85- 87,С (из, циклогексана).103 р=33,5 . Выход 2,3 г. формула изобретения Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты общей формулы где 3 - атом гвлогена,или ее соли, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что .бутиронитрилы общей формулы где- атом гвлогена;ц цивн - или карбоксамидгруппа иликарбоксильная группа, этерифицированнвя принеобходимости алифатическим или арвлифагическим спиртом или фенолом,подвергают омылению и декарбоксилиромнин,с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,или в виде рвцемата, или в виде оптическиактивных изомеров.2. Способ по п. 1, о т л и ч в ю щ и й,с я тем, что омыление проводят в средеполярного растворителя в щелочной или кислой среде.Приоритет по признакам;17.08.72 по признаку: В - атом галогенв.03.05.73 по признаку: способ получениязамещенной бифенилилмасляной кислоты илиее соли.Составитель Н. ТокареваРедактор Горбуном, Техред Н. Андрейчук Корректор Й. МельниченкоЗаказ 734/129 Тираж 576 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москм, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4