Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее соли

О П И С А Н И Е л 11 5, фу 45ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советскиз Социалистицеских Республик(51) М. Кл.еС 07 С 63/52 С 07 С 51/52 Гасудврственный квинтет Саветв Инннатрав СССР аа делам кэабретеннй и аткрьннй(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ 1Изобретение относится к способу получения новых производных бифенипа, а именно замешенной бифенипмаспяной кис" лоты обшей формулы где и - галоид, или еэ соли с неорганическими нпи органическими основаниями, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.Основанный на известных реакциях взаимодействия апкипгапогенидов с солью щелочного металла ипи впкоксимвгниевой слью эфира малоновой кислоты, омыления эфиров до кислот и частичного декарбоксипирования, предлагаемый способ получения соединений указанной формулы состоит в том, что гапогениды обшей формулы31-н 1 2,где Ят имеет вышеуказанное значение;На - галоид, обрабатывают солью щепочного. металла или апкоксимвгниевой солью эФира мапоновой кислоты;. омыляют полученный эфир мапоновой кислоты обшей фор- мулы оо, СИ н-щСОО 1 где Мимеет вышеуказанное значение; За" низший впкип, до свободной кислоты, ко торую частично декарбоксилируют.Цепевой продукт выделяют в свободном виде ипи в виде соли, в виде рацематов ипи оптически активных изомеров.Обработку галогенида солью эфира мапо- новой кислоты проводят в растворителе, например этаноле ипи метаноле.Во избежание впкоголиза в качестве растворителя можно применять эфиры углекислоты, например диэтилкарбонат.Температура реакции лежит в интервале от комнатной до температуры кипения применяемого растворитепя, При исцоль817245 ззовании галогенида, в котором На 8 -бром,реакцию проводят прн комнатной температуре. Если На -хлор, реакцию ведут принагревании, предпочтительно при температуре кипения растворителя.Образовавшийсягалогенид щелочного ме"талла ойрилагровывают. Полученный эфирмалоновой кислоты омыляют и декарбокснпируют без выделения или сначала отделяют дистилляцией.Омыпэние малонового эфира проводятобычно в щелочной среде при слабом нагревании, а декарбоксилирование малоновойкислоты - при нагревании до температурыпревышающей температуру плавления на 1510-20 С, предпочтительно при 200 оС,оДекарбоксилировацие можно проводить прио130-140 С в высококипящем растворителе, напримердиметилформамиде, о дихпорбензоле, ксилопе, диметиловом эфире диэтипенгликоля.Получаемые бифенилмасляные кислотымогут быть переведены в соли известнымиприемаме,Из рацемвтов путем фракционированнойкристаллизации с оптически активными основаниями выделяют оптически активныеизомеры,Исходные галогениды могут быть получены из кетонов общей формулы ОВС-Щ-бифенил)60 ер 2, 1-(2 при восстановлении комплексными гидридами металла, например боргндридом натрия,с после дукяцей обработкой галоидзамещенными водородными кислотами, гапогенидомфосфор или тионнпгалогенидом. Используе, 40мые для этой цели кетоны образуются приобработке замешенного бифенила ацетилхлоридом в присутствии безводного хлоридаалюминия.П р и м е р 1. 1-(2 фтор"бифе 45нип) 1-хлоратан,В раствор 151 г (0,7 моль) 1-(2-фтор-бифенил) -1-этанола (т,пп.8 9 С)в 1 л бензола при комнатной. температуреи перемешивании в течение 2 час пропус-.550кают хлористый водород, контролируя ходреакции методом тонкослойной хроматографии, и отгоняют растворитепь. Выход коли чественный.При использовании бромистого водородапопучвпт 1-(2 фтор-бпфеппп)-1-бром-этан с количественным выходом, т.пп. 42 О-1-хлоратан При комнатной температуре в раствор23 г (0,1 моль), 1-(2 хлор-бнфенип 2-етанола, т. кип. 121-122 С, в бензоле добавляют 14 г безводного судт 4 ата5 натрия, в течение 2,5 час пропускаютхпорнстый водород, отгоняют растворительи получают целевой продукт с количествен, ным выходом, т. пл, 43 48 оС.П р и м е р 3. 1 (4 -фтор-бвфенил) "1-бромэтан.При комнатной температуре и перемешивании в раствор 21,6 г (0,1 моль)1-( 4 фтор-бифенил) -1-этанола, т. пл. 102101 С, в 200 мл бензола добавляют, 14 г безводного сульфата натрия, в тече ние 3 час пропускают бромистый водород,отгоняют растворитель и йолучают.с количественным выходом целевой продуктг. пп. 56-57 С,П р и м е р 4. 1-(2-фтор-бифенил)- -1-нодэтан.При комнатной температуре и перемешиванин к раствору 16,4 г (0,11 моль) иодйда натрия в 150 мл абсолютного ацетонаприкапывают раствор 23,4 г (0,1 моль)1-(2 -фтор-бифенип)-1-хлорэтана в 50 млабсолютного ацетона, нагревают 2 час собратным холодильником, охпажда 1 от, отсасывают хлорид йатрия, от фипьтрата отгоняют растворитепь обрабатывают остагокэфиром, промывают эфирный раствор водой,сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и выделяют. целевой продукт.Вычислено, %: 338,99 вНайдено, %:, 3 39,9П р и м е р 5. 3 (2 -фтор-бифенип)-масляная кислота.В теплый раствор 16,1 г натрия в800 мп абсолютного этанола вводит 123 г(0,77 моль) диэтилового афира малоновойкислоты, размешивают 30 мин, добавляют164 г (0,7 моль) 1-(2 фтор-бифенил)-1-хлоратана, нагревают 1 час с обратным холодильником, охлаждают и отсасывают хлорид натрия. фильтрат, содержащий диэтиловый эфир 1-(2 -фтор-бифе-нил)-1-атил-мапоновой кислоты, нагревают18 мин с 400 мл 20%-ного едкого патрана кипящей водяной бане, добавляют 2 иводы, акстрагируют 800 мл эфира, подкисляют водную фазу разбавленной соляной кислотой, обрабатывают ледяным уксуснымэфиром, выпаривают растворитель и выпаривают остаток с бензолом. Получают 147 г( 70%) бесцветной 1-( 24 тор-6 вофеннлФ-атил-малоновой кислоты, т. пп. 169170 оС (раап, ).В раствор 36 г метипата натрия (30%-ныйв метаноле) в 70 мп абсолютного эта517245 П опученньтй дизфир растворяют В 100 млэтанопа, нагревают 15 мин па кепя 11 е 11 ВОдяной бане, добавляют 400 мп Ваде., Экстрзгируот эфиром, подкнсляот озд 1 уа зу, Осам УКСУСЕЫи Эф 1 РОМ ПОЫЕВЯКЧ Зкс"1ракт водой, сушат, уперевакзт, нереяцсты,лизОВЫВаЕОТ Остаток из смеси циепогекса 11- уксусный эфир и погеуают 13 г (86%). о,10 г 1 1-(4 фор-.:бнфэн 11 л) -1 эп 1.маланОВОЙ киспате наг;ЭВВЮЕ 10 1;нннаа,масляной бане (3 90 С) Окп:;а,пат и лереКРИСТаЛПИЗОВЫВВЮТ РЙСППЯВ ИЗ ЭТВНО,д, ВЫ 4 щфход целевого продукта 7 г (81,6%), т, пп.142-143 С.Аналог 1 чп,м ОбразОм ПОпучаит,:Г-хлор-бифени 11-маспяееую кислоту,т. пп. 106-108 С. 5нона при перемешивании вводят 35,2 г(0,22 моль) днэтипового эфира малоновойкиспоты, перемешивают 15 мин, добавпяют,46,8 г (0,2 моль) 1.2 -фтор-бифенип) -1-хлорэтана, нагревают 3 час с Обратйым холодильником, охлаждают, Отсасывают хпорид натрия, упариваютфипьтрат, смешивают остаток с 500 мпводы, растворяют в эфире, встряхивают сводой, упаривают, и перегоняют масдянистый остаток в вакууме, Получают 50 г, (70%) диэтилового эфира 1 е 1-(2.фтор 4 - бифенип)-1-зтип-мапоновой кислоты,т, кип, 164-165 С/0,1 мм.147 г 1-( 2-фтор-бифенип) -1- 1етип 1 малоновой кислоты нагревают 10 минна масляной бане (180-190 С) и попу;чают Жидкий продукт, который затверцеваетпри охлаждении.Выход 3-(2-фтор-бифенип) масляной Окислоты 117 г (93%), т. пп. 100 101 ОС(цикпогексан).П р и м е р 6, 3-(2 -фтор 4 бифеиип)-маспяная киспота.Ю г (0,033 моль) 1 (2-фторбифенип)-1-етип) -малоновой кислоты.нагревают 75 мин при перемешивании в 50 мло-дихпорбензопа на масляной бане (140 С),отгоняют растворитепь в вакууме, перекристаппизовывают остаток из циклогексана иполучают 7 г (82%) кислоты, т. пп. 99100 С10 г (0,033 моль) Г 1 (2 -фтор-бифенип) -1-зтип) -малоновой кислоты нагревают 2 час нри перемешивании в 50 мп ксилола на маспяной бане с обратным холо-.дипьником, отгоняют растворитепь в вакууме, перекристаппизовывают остаток изцикпогексана и получают 5,4 г (63%) кислоты, т. пп. 99 С.5 г (0,016 моль) 1-(2 -фтор 4 бифенип) -1-атил-мапоновой кислоты в 15 мпднметилформамида нагревают 5 мин на масляной бане (135 С) при перемешиваннн, 45отгоняют растворитепь в вакууме, смешивают остаток с 50 мп Воды, отсасываютосадок, промывают водой, перекристаппнзовывают из цнклогексана и получают 3,2 г(75,2%) кислоты, т, пл. 99-100 С.П р и м е р 7, 3-(2 -Хлор-бифенип)-масляная кислота,К теплому (40 С) раствору 2,3, г наОтрия в 70 мл абсолютного этанола добавляют 17,6 г (0,11 моль) диэтипового 551эфира мапоновой кислоты, перемешивают 30 мин;добавляют 25,1 г (0,1 моль) 1-(2-хпор-,6гоняют растВОрите 11 ь; перегопя 1 От се.тйто 1,и получают 27 г (72,2%) диэтилового эфира 1 (2:хлорбифеннл-этип)(-мапоновой.кислоты, т. кнп. 175-177 С/0,1 мм.23 г подученного эФира растворяют в100 мп этанола, нагревают с 150 мп 20 ногоедкого патра в течение 15 мин па кипящей водяной бане, к образующейся динатриевой сопи С 1-(2-хпор-бифенип)-1-этнп-мапоновой кислоты добавляеОТ 250 млводы, подкиспяют раствор разбавленной;одяной кислотой, отсасывают днкарбоновуюкислоту, выпаривают ее со 100 мл бензопа н получают 19 г (97%) бес 11 Ветно 111 (2 -хлор-бнфеннл) -1-этид -ма 11 онОовой кислоты, т, пп. 192 С (цикпогзксап:уксусный эфир),16 г (1-(2 -хлор-бпфен 1 ел)-1-этил .мапоновой кислоты нагревают 10 мпн намасляной бане (200 С), Охпаждаат рас,плав и перекристаплизовываот пз ццкпогексана,Выход 3-( 2 -хлор-фен ил ) -маслянойкиспоты 11 ю 7 г (85%), т. пп. 128-129 С.П р им е р 8, 3-(4-фтор-би 5 епип)-масляная кислота,В теппый раствор 2,3 г натрия в 70 мпабсолютного зтанопа ВВОдят 17,6 г (О, 11 мзпь)дизтнпового эфира мал анзвой к 11 спэты,размешивают 30 мнн, добавпя 1 от 27,9 г517248 6 ы,С-йНа значение; имо действию или алкоксиовой кислоты кислоты обе указанноеергают вэметаллаэфира малоималоново где 1 имеет выНа 1 -гапоиа, пос солью щелочногомагниевой сольюи получаемый эфщей формулы 1 3 ГСООВ 2с-ОООН 2 декад ленбретениив ви щенной бифенил- формулы ла и Ф о лособ получении з сляной кислоты обще 6, .Шаганова Техред Н. Андрейчук Кор рД. Мель Подписное Совета Министров СССнская наб., д. 4/ иаа ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,П р н м е р 9. 77,8 г (0,3 моль) 3-( 2 фтор-бифенил) масляной кислоты растворяют в 1,8 л етанащ, смешивают с раствором 97,2 г (0,3 моль) хинина в 1,8 л Этанола, отсасывают бесцветный осаф док, который 15 раз перекра:таллизовывавт иэ етанола (всего 30 л), получают 5,5 т правовращающей 3-(2-фтор-бифеиил)-масляной кислоты т. пл. 87-88 С (циклогев сан); 1 А 3 = +34,5 .оИз фильтрата удаляют растворитель, обрабатывают остаток горячим метанолом (800 мл), охлаждают, отсасывают осадок, обрабатывают фнльтрат 4 раза метанолом, удаляют метанол, растворявт остаток в 15 500 мл теплого уксусното эфира, осадок, образующийся при стоянии, отсасывают и перекристаллиэовывают из 500 мп уксусного эфира, и получают 2,3 г левовращаю щей 3-( 2 -4 тою-бнбенил) -масляной кис лоты, т. пл. 85 87 С (циклогексан);3 = - 33,8. каэ 734/129 Тираж 576ЦНИИПИ Государственного комитетпо делам изобретений и113035, Москва, Ж, Р гден - галоид, или ее соли, о т л и ч а вщ и й с я тем, что галогенид общей формуйы,де - как указано выше; Й-низший алкил, омыляют и подвергают частичномурбоксеМироваиию с последующим видеием целевого продукта в свободном вали в виде соли, или в виде рацематов илиде оптически активных изомеров.Приоритет по признакам:17,08,72 при В- галоидУ18,12.72 при получении замешенной ифенилмсляной кислоты или ее соли.