Способ получения несимметричных эфиров 1, 4 дигидропиридинкарбоновой кислоты

Все- о г.;:,яно,тент игл О П И С А Н И Е,4641 ИИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических) Заявлено 28,02,73 (21) 1888533/2 32) Приоритет 06.03.72 (31) Р 22133) ФРГОпубликовано 15.03,75. Б Государствеиныи комитет Совета Министров СССР о делам изобретений(088.8) юллетеньткрытии Дата опубликования описания 27.11.75 72) Авторы изобрет Иностранцыридрих Боссерт, ВКурт Штепель(71) Заявител 54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНЫХ ЭФИРОВ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫи получе мещенных ой кисло ев фар К-алки ,взаимами,чные прото время 10 ии:несим,4-дигидму способиры 1,4-дигформулыН В чают неидинкар пол ропи ОВ В ООС 1 Взначения, подвергарами енаминокарбо мулы СОЮЗ, (1 где К имеет указанныют взаимодействию с эфновой кислоты общей фоК - С =СН1 радикал, замещенный 25 группами или азидоалкильными группами необходимости дополкокси и/или галогеном, заместителей составляет Зо где Й - фенильый нитрогруппами, циан группами или 50 - (п=О - 2) и в случанительно алкилом, а причем общее число Изобретение относится к областния новых несимметричных И-заэфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновты, которые могут найти примененм ацевтической промышленности.В литературе известно получениезамещенных 1,4-дигидропиридиновдействием 1,5-дикетонов с алкиламиЭтим методом получены симметриизводные 1,4-дигидропиридина, вкак отсутствуют сведения о полученметричных эфиров К-замещенныхропиридинов,По предлагаемо Усимметричные эф идбоновой кислоты 2максимум 3, замещенный в случае необходимости алкилом, алкокси или галогеном нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый радикал,Р и К - одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал,К 2 и Я 4 отличны друг от друга и означают неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, прерванный в случае необходимости в цепи 1 - 2 атомами кислорода и/или замещенный гидроксигруппой, иК - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал или бензильный радикал, обладающие высокой биологической активно стью.Предлагаемый способ получения песимметри шый И-замещенных эфиров 1,4-дпгидропиридипкарбоновой кислоты формулы 1 заключается в том, что альдегнды формулыЯСНО, (11)где К, К и Я имеют указанные значения и с эфирами р-кетокарбоновой кислоты формулыКзСОСН,СООКф, (1 Ч)где Р и К 4 имеют указанные значения, в воде или в инертных органических растворителях.В качестве, примеров моино назвать а) Альдегиды:2-, 3-или 4-нитробензальдегид 2,4- или 2,6- динитробензальдегид, 2-нитро-бромбензальдегид, 2 чнитро-З-метоксибензальдегид, 2-,нитро-метокси - 6- хлор бензальдегид, 2-нитро- метоксибензальдегид, 3-нитро-хлорбензальдегид, 2-, 3- или 4-цианбензальдегид, а-, или 7-пиридинальдегид, 6-метилпиридин-альдегид, пиримидин-альдегид, 4,6-диметоксипиримидин-альдегид, 2-метилмеркаптобензальдегид, 2-метилсульфонилбензальдегид, 2-метилсульфинилбензальдегид, 1- или 2-нафтальдегид, 5-бром-нафтальдегид, 2-этокси-нафтальдегид, 4-метил-нафтальдегид, хинолин-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-альдегид, изохинолин,1- или З-альдегид, фуран-альдегид, тиофен-альдегид, пиррол-альдегид.б) И-замещенные эфиры енаминокарбоновой кислоты;метиловый эфир Р-М-метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир Р-И-метиламинокротоновой, кислоты, изопропиловый эфир р-К- метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир р-И-этиламинокротоновой кислоты, метиловый эфир Р-Х-изопропиламинокротоновой кислоты, Р-метоксиэтиловый эфир р-М-метиламинокротоновой кислоты, циклогексиловый эфир -М-метил аминокротоновой кислоты, этиловый эфир Р-И-метиламино-Р-этилакриловой кислоты, этиловый эфир Р-И-бензиламинокротоновой кислоты.в) Эфиры -кетокарбоновой,кислоты: этиловый эфир формилуксусной кислоты, метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир ацетоуксусной кислоты, пропиловый эфир ацетоуксусной кислоты, изопропиловый эфир ацетоуксусной кислоты, 6-бутиловый эфир ацетуксусной кислоты, бутиловый эфир ацетуксуоной кислоты, а- или р-метоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или Р-пропоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, а- или р-гидроксиэтиловый эфир ацет Пример 1.30 Н 5 С ООС СООСН(СН 1Н С С 11СН 35 40 Раствор 7,6 г З-нитробвнзальдегида, 7,2 гизопропилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,2 г этилового эфира К-метиламинокротоновой кислоты в 150 мл этанола/ледяной ук суоной кислоты (2:3) кипятят в течение 6 чи получают 3-этиловый 5-изопропиловый эфир 1,2,6-триметил- (3 -:нитрофенил) - 1,4- дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты с т. пл, 100 - 101 С (этанол). Выход 47/О теории.50 Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в таблице. уксусной кислоты, аллиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир ацетуксусной кислоты, циклогексиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир,пропионилук 5 сусной кислоты, метиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир изобутирилуксусной кислоты,В качестве разбавителей можно применятьводу и все инертные органические раствори 1 О тели. К ним принадлежат, предпочтительноспирты, такие как этанол, метанол, эфиры,такие как диоксан, диэтиловый эфир или ледяная уксусная кислота, диметилформамид,диметилсульфоксид, ацетонитрил и пиридин,15 Температуру реакции можно варьировать вшироких пределах (20 - ,200 С) предпочтительно при температуре,кипения растворителя,Взаимодействие можно проводить при нор 20 мальном давлении и при повышенном давлении. Как правило, работают при нормальномдавлении.Вступающие в реакцию вещества по предлагаемому способу берут приблизительно в25 молярных количествах. Применяемый аминили его соль целесообразно брать в избытке1 - 2 молей.Продукт реакции 100 46 108 в 1 44 39 65 48 175 103 в 1 38 164 48 103 51 113 56 107 47 113 Исходный продукт 3-Нитробензальдегид Этиловый эфир ацетуксуснойкислотыМетиловый эфир 3-1 Ч-метиламинокротоновой кислоты 3-НитробензальдегидИзопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, метиловый эфир 3-1 Ч-метиламинокротоновой кислоты 3-Нитробензальдегид Аллиловый эфир ацетуксусной кислоты, Этиловый эфир 3-1 Ч-метиламинокротоновой кислоты 2-Цианбензальдегид Метиловый эфир ацетуксусНОЙ КИСЛОТЫЭтиловый эфир 3-1 Ч-метиламинокротоновой кислоты 2-ЦианбензальдегидАллиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-г 1-метиламинокротоновойкислоты 3-Нитро-хлорбензальдегид Метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-Ч-метиламинокротоновой кислоты фуран- ал ьдегидМетиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-И-метиламинокротоновой кислоты Тиофен-альдегидМетиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-Ч-метиламинокротоновойкислоты 3-НитробензальдегидМетиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-Ч-бензиламинокротоновой кислоты Тиофен-альдегидМетиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир 3-г 1-бензиламинокротоновой кислоты 5-Метиловый-этиловый эфир1,2,6-Триметил-(3-нитрофенил)- -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты 5-Изопропиловый-метиловый эфир1,2,6-Триметил-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридцн,5-дикарбоновой кислоты 5-Аллиловый-этиловый эфир1,2, б-Триметил-(3-нитрофенил)- -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты 5-Этиловый-метиловый эфир1,2,6-Триметил-(2-цианфенил)- -1,4-днгидропирндин,5-дикарбоновой кислоты 5-Аллиловый-этиловый эфир1,2,6-Триметил 4-(2-циайфенил)- -1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты 5-Метиловый-этиловый эфир 1,2,6-Триметил-(б-хлор-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин- -3,5-дикарбоновой кислоты 5-Этиловый-метиловый эфир1,2,6-Триметил-(фурил)- 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты 5-Этиловый-метиловый эфир1,2, б-Триметил-(тенил)- 1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты 5-Этиловый-метиловый эфир 1-бензил,б-диметил-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты 5-Этиловый-метиловый эфир 1-бензил,б-диметил-(тенил)- -1,4-дигидропиридин,5-днкарбоновой кислоты Температура плавления,ОСКСНО,К В1В 10 15 К - С;= СН - СООКа, ХНКф КфСОСН,СООКф, (1 Ч) Составитель С. Да ш кевин Редактор Л. Емельянова Техрсд О. Гуменгок Корректор Е. Хмелева Заказ 2555/8 Изд. Юа 1302 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, нр. Сапунова, 2 1. Способ получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты формулы где К - фенильный радикал, замещенный нитрогруппами, цианогруппами или азидогруппами или 50 - алкильными группами (п= =0 - 2) и в случае необходимости дополнительно алкилом, алкокси и/или галогеном, причем общее число заместителей составляет максимум 3, или замещенный в случае необходимости алкилом, алкокси или галогеном нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или лирриловый радикал, и К и Кз одинаковые или различные и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, К и К 4 р азличны др уг от друга и означают неразветвленный, разветвленный или циклический, насьпценный или ненасыщенный углеводородный радикал, который в случае необходимости прерван 1 или 2 атомами кислорода в цепи и/или замещен 5 гидроксигруппой, и К - неразветвленный илиразветвленный алкильный радикал или бензильный радикал, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, альдегиды формулы где К имеет указанные значения, подвергаютвзаимодействию с эфирами анаминокарбоновой кислоты общей формулы 20 где К, К и Б, имеют указанные зачения, и с эфирами р-кетокарбоновой кислоты формулы 25 где Кз и К 4 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.2. Способ по п, 1, отличающийся тем,что реакцию проводят в воде или в среде 30 инертного органического растворителя,