Способ получения плевромутилинов

(11) 512706 Союз Советских Социалистических Ресаублик(23) Приоритет 04. Государстваииый комитет Соавта Миииотров СССР по делам ивобрвтеиий и открытий) Дата опубл Иностранцыльмут Эггер(ФРГ) Авторыизобретения ел Иностранная Фирмафсандос Аг (Швейцар(71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕВРОИУТИЛИНО Изобретение относится к способуполучения новых плевромутилинов, ко торые, обладая ценными биологическими свойствами, могут найти широ" кое применение, например, в качестве лекарственных препаратов. Способ основан на известной реакции алкили рования Фенолов или тиофенолов с образованием простых эфиров ил эфиров и позволяет получать со ния с лучшими свойствами, чем ные структурные аналоги.Описывается способ получения сое ;динений формулыва,т. ПМг гзт гетеров качео- кислорОд изший нлн чет и тио":единеизвесоромутиимодейст нию плеают взаулы 11 меют указанныами Формулы где кт ьвае значениили вннил 25 о 5;ают ать от 2и озн где ПЯ ик 30 выше значенйятмеют указанные означают ат гдеозначаетрадикал;0 - целое чисуиХ - одинаковысеры, или различные икислорода нли серы,ания описания 221177в- алкилрадикал, иливместе с атомом азота образуюЦикл, который может содержаттве другого гетероатома сруили группу. М-йгде и 4 - низший алкил- илиоксиалкилрадикал,или их солей скислотамнвертичных солей.Согласно иэобрете влины Формулы 1 получвием соединений формА - остаток кислоты реакционно- способнОго сложного Эфира,Полученные плевромутилины Формулы 1 при необходимости переводят э их соли с кислотами или четвертичные, 8 соли. Взаимодействие соединений формулы П с соединениями формулы Щ осуще ствляют в среде органического раство рктеля (низшиеспирты, кетовы) в при сутстввк основания, в интервале тем ператур от комнатной до температуры ккпевкя реакционной смеси.Исходные соединения формулы. П по лучают взаимодействием алкил- или арклсульфонатов 1 Уо-со-ск -о-зо -и3 где кчевве кс феноля УИ 4чеккя,вон щелочою очередь имеют указан выше знИеВ Ов лы 1,7,где получаю вий Фор го металла.оединения форму н,-он где А к Юу(2"диметиламкно то 3. -ацетоксиму 100 мг 14-де меркапто)-ацето в 10 мл этилме 30 мг гкдрохлор хлорида 150 мг лил 30 мг йодиимеют вышеуказанное осстановлением сульЭ означает винилра 11,такстили"Дезоксв )-феиклмеркап-(4-аксифенил лина растворяют на, прибавляюттиламиноэтилкарбоната кая и смесь квоксисимути илкето ида диме сухого а кали а, онимеют указанное выае знаЪ ;алккл- или арилрадикал, ами илк ткофенолятамк 1 Н означает этилрадккал,т -сульфорилированием соединмулы М он алкил- илк арвлСульфонатами1пятят 11 час. Затем рЪстворительотгоняют, остаток растворяют в этилацетате, промывают три раза водой,сушат над сульФатом натрия и концентрируют. Продукт выделяют препаративной тонкослойной хроматографией насиликагеле в системе хлороформ-метанол 1:2.П р и м е р 2. 14-Дезокси- 14(3-диметиламинопропокси)-фенилмеркапто)-ацетоксвмутилин.К 100 мг,14-дезокси-(4-оксифенилмеркапто)-ацетоксимутилина в 3 мпметилэтилкетона последовательно прибавляют 55 мг метилата натрия в 2 ьщМетанола и 35 мг гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида. Смесь перемешивают 3 .час в атмосфере азота прикомнатной температуре и затем кипятят14 час. После упаривания остаток раст.воряют в этилацетате, промывают трираза водой, сушат над .сульфатом натрия и концентрируют, Продукт чистяттовкослойной хроматографией на силикагеле в системе хлороформ-метанолфе 1 ф 2,П р и м е р 3. 14-деэокси-14(2-диэтиламнноэтокси)-фенилмеркаптоацетбксимутилин.960 мг 14-дезокси-(4-оксифенилЭО меркапто) -ацетоксимутилина растворяютв 20 мп абсолютного метанола, прибавляют 120 мг метилата натрия и смесьупаривают досуха в вакууме. Остатокрастворяют в смеси 4 мл воды и 20 мп35 ксилола, прибавляют 360 мг гидрохлорида диэткламкноэтвлхлоркда, 420 мгкарбоната калия н греют реакционнуюсмесь В часов врк температуре бани150 вС. Ксилольвый слой промывают 5 раз49 водой) объединенные водные вытекиэксжрагируют один раз этилацетатом,а объединенные органвческке фазы упарквают в вакууме, Остаток растворяютв 10 мл метилекхлоркда к переводятв гидрохлорвд ври помощи 0,6 мл5,8 к эфирной соляной кислоты, Ридрохлорид растворяют в 6 мл метанола (после удаления .растворителей),разбавляют. ЗО.Мп дистиллированнойводы и экстрагируют 6 раэ; употребляя всего, 80 мл эфира. Очищенныйтаким образом водный раствор гидрохлорида упаривают в вакууме при температуре баии приблизительно 30 вС.В тонкослойной хроматографии на силикагеле Ц вещество в системе хлороформ-метанол 1:2 является одврродным,,Пенообразвый, продукт суШат в вакууменад гидроокйсью калия.П р и м е р 4. 14-Дезокси 14-14 Ю (2-днэтиламиноэтокси)-фенилмеркаптоацетоксидигвдромутилин.14-Дезокси-таэнлоксиацетоксющгидромутилин.А. К 8,86 г дигидроплевромутилкна8 з 30 мл сухого пирвдина при -15 С иганическую фазупромывают ледяной водой и насыщенным раствором бккарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия и упаривания полу- ф чают продукт с точкой размягчения 78-80 С..Б. 0,53 г 14-Дезокси-тозклокси ацетоксимутилина гидркруют в 10 мл этилацетата при атмосферном давлении и комнатной температуре с 0,10 г 10-ного палладия на угле. Вычисленное количество водорода поглощается приблизительно через 1 час. Путем фильтрования раствор освобождают от катализатора и упарквают в вакуумеут.разм, 78-80 С.14-цезокск-(4 оксифенклмеркап; то) -ацетоксидигкдромутилин. 6,00 г 14-дезокси-тозклокСиацетоксвдигвдромутилина растворяют в 15 мл метилэтклкетона, прибавляют в атмосфере азота 1,60 г тиогидрохвнона и при охлаждении к перемешивакии прикапывают раствор 0,35 г натрия в 25 мл абс. этанола, после чего перемешк вают еще 5 час жри комнатной температуре. Подкисляют реакционную смесь 10-ной уксусной кислотой (РН 4,5 к упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, прибавляют воду ЗВ и экстрагкруют 4 фазВ "этвлацетатом. Объединенные оргенкчеСкие. Фазы промы кают один раз водой высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Вещество выкристаллизовывают из 49 хлороформа-гексана) т.пл, 191=194 Са114-Дезоксиидк-(2-диэтиламиноЧэтокси)-фенилмеркапто -ацетоксидигидромутилин. 14-дезоксн-(4-гидрОксифенилмеркапто)-ацетоксидкгмдромутилкн 4 подвергают взаимодействию с .гкдрохло" ридом двэтиламкноэтилхлоркда анало- гично предыдущим примерам с образованием 14-дезоксв-4-(2-дкэтиламиноэтокск) -Фенилмеркапто -ацетокси дигидромутилвна."П р и м е р .5 -24-Дезокси- ф-(дкметиламивоэтилмеркапто) -Фенилмеркапто 1-ацетокскмутилиы. 0,57 г дитиорезорцина добавляют-в атмосферф азота к раствору 46 мг натрия в 5 ый абс, этанола. Прк интенсивном неремешивании прккапывают раствор 1,5914-дезокси 14- тозилокскацетокснмутклкна в 10 мл этилметилкетона. После двухчасового перемешиванкя при кбмнатной температУРе Реакцк 9 нную смесь упарквают в вакууме досуха, остаток растворяютЙ этилацеФате, проваюзают водой, сушат над сульфатом магния и Упаривают. Продукт-сы- ба ил- или вини 3 где М означает зтрадикал.ЦД или.одинаковые к означаютсйрй вл различные к означают акислорода или сероМ и% - алквлрадикал влк М ивместе с атомом азота образуют гвекл, который может содержать э к ур гве другого гетероатома серу, кислпод или группуЙйцг ,алквлшийУ терЬ- ачес" де Я 4 - низший окскалкилрадвкал или их солей с к ертичных солей, влв низ слотами, ио т л и ч ч сильном перемешивании прибавляют6,10 г п-толуолсуяьфохлорида; перемешивают з течение 2 час при -15 ОСи еще 1 час при 0 С. Реакционныйраствор выливают в ледяную воду, продукт растворяют в метиленхлорнде, оррец прибавляют к раствору 74 мг натрия в 15 мл абс. этанола и последобавления 0,94 г гидрохлорида диметиламиноэтилхлорида нагревают 5 часРастворитель диметиламиноэтилхлорида нагревают 5 час. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелемсмесьв хлороформа и метанола (1 ь 2)П р к м е р 6. АналогиЧно примеру 3 и при использовании подходяаи 4 хисходных продуктов,получают следувщие соединения,14"Дезокси- 13-( К -пвперидв"но)-пропокси 3-Фен 11-меркаптоацетоксимутилин5,33 г 14-дезокск-тозилоксиацетоксимутилина подвергают взаимодействию С 1,57 г 2-мерхаптофенолаи 0,25 г натрия в 10 мл абс. этавЬла,как описано в примере 4, к обрабатывают аналогичным образом. 24-Дезокскг 14-(2-оксифенилмеркапто)-ацетоксимуЪтилин выкристаллизовывается из хвороФюрма т.пл. 150-152 фЯ. Он образуетпри взаимодействии с гидрохлоридомдиэтклавкноэтилхлорида 14-дезоксиф512706 остаток - в положе" и -целое где.,М и и и ыше значенияЬ - кислотны собногс слож еют указанны наковыеразличныили серый оксиал остатокго эфира ионноо следув,спо оставитель Б Чехред е. анновкраж 575комитета Советабретений н открРаушская наб.ев а ев ае ев вв ае ае в ае ев а ее С евг. ужгород. ул нов Корректор Подписноеинистровий раси Редактор Л.Важаэ 752/54ЦИНИПИ Ковале еннбголам изоЖ аееит,су арс 11303ве ее в Иосквв евваЕПН Фв ев 5 ав т в а е ееае е еа Е Фил Проектная,щ и Й с я тем, что соединение формулы П где М У И Е имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш. щим выделением целевого продукта всвободном состоянии, в виде его солИс кислотами или четвертичной, солиизвестными приемами.Приоритет по признакам;05.10.7133 - означает этил- илн винилрадикал;и В - алкилрадикал, или:Я и 3 вместе с атомом азота обравуютгетербцикл, который может содержатьв качестве другого гетероатома серу,кислород или группу .= Й где434 низший алкил;