Способ получения тиоамида 2-пропилизоникотионовой кислоты

(43) Опубликова аабааратааааый ааватат6 ааатв Манаетавв 666 Рав Даава аввбавтваа 6) Дата опубликования онис 1 1.7(71) Заявитель аучно-исследовательский яимикоский институт им. С. Орджоникидзе есоюзный рмацевти 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ. ТИОАМИДА 2-ПРОПИЛИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫтиловый эфир 2- ислоты, который е амид и нитри 2-п опилизони 5 Изобретение относится к усовершенствованию способа получения тиоамида 2-пропилизоникотиновой кислоты, который находит применение в фармацевтической промьыленности,Известен способ получения тиоамида 2-пропилизоникотиновой кислоты, заключающийся в том, что при взаимодействии метилпропилкетона с диэтилоксалатом образуется этиловый эфир бутироилпировиноградной кислоты.Последний подвергают конденсации с цианацетамидом; при этом происходит замыкание цикла и образование 2-пропил-карбэтокси-.5-цианпиоидона-б, При действии на цианэфирф 1 концентрированных минеральных кислот происходит гидролиз нитрильной и сложно- эфирной групп с последующим декарбоксилированием по положению 5 и образуется 2-пропил-карбоксипиридон-б. Взаимодействием последнего с хлорокисью фосфора и пятихлористым фосфором, а затем обработкой образующегося хлорангидрида (без его выделения) этиловым спиртом получают этиловый эфир 2-пропил-б-хлоризоникотиновой кислоты. Дальнейшим дегалогенированием этого эФира путем восстановления в присутствии палладиевого катализатора получают э пропилизоникотиновой кчерез соответствующи л переводят в тиоамид ркотиновой кислоты,Однако для осуществления известного способа требуется использование в качестве исходного соединения дефицитного метилпропилкетона и конечный продукт получается с низким выходом (2-4,5%, считая на метилпропилкетон)Предлагаемый способ получения тиоамида 2-пропилизоникотиновой кислоты, заключается в том, что алкиловый эфир-аминокапроновой .кислоты подвергают взаимодействию с эфиром акриловой кислоты, Образовавшееся соединение циклизуют в присутствии щелочного агента, например алкоголята или амида щелочного металла в 2-пропилпиперидон, на который действуют ацетонциангидрином, полученный при этом 2-пропил-циан-оксипиперидин дегидратируют хлорокисью фосфора я продукт дегидратации каталитически дегидрируют в органическом растворителе при кипении до 2-пропил-цианпиридина с последующей обработкой последнего водным раствором сульфидааммония и выделением целевого продукта известными приемами.Предлагаемый способ получения тио" амида 2.-пропилизоникотиновой кислоты протекает по слецующей схемеСНуСНСНдСООАЗИ СрНуСНСН,СООАк - ф 1(На 1 Л МКСНдСНСООА)к н 3где ДЕ,ДЕЪПри взаимодействии адкилового эфи" рв"аминокапроновой кислоты 1, на пример этилового, с эфиром акриловой кислоты, например метиловым,образуется алкиловый эфир Р (Ь.карбоалкоксиэтил)"аминокапроновой кислоты 11 с выходом 95-96, Циклизацию соединения П в 2"пропилпиперидонпроводят в присутствии щелочных агв 6 тов, обычно используемых в реакции Дикмана, например алкогодятов или амидов щелочных металлов.Прииспользовании этилата натрия в кипящем толуоле выход 1 Ив этой реакции составил 60,4, с амндом натрия - 63,2.Превращение, 2-пропилпиперидона о7 в 2-пропил-цианоксипиперидисуществляют, например при действиин ацвтонциангидрина при комнатной тем". пературе. Выход кристаллического циангидрина)Чсоставляет 85. При дегидратации соединения)Чнаилучшие результаты дало использование в качестве дегидратирующвго агента хлор- окиси фосфора. Выход соеДинения Ч составил 76,4. По данным протонйогомагнитного резонанса продукт дегидратации представляет собой смесь примерно равных количеств двух изомерных 2-пропил-циандегидропиперидинов ф Ьф и аав А и дРазделение этих изомеров не проводилось, поскольку обаоони при нагревании в высококипящирганических растворителях (напримерв ксилоле) в присутствии катализаторов дегидрирования, например 4-ныл палладиевый катализатор, на окиси магния или актиаированном угле, превращаются в 2-пропил-цианпиридин Ч. Выход перегиаяного соединения Ч 1 соотавляет 83, 2"Пропил-цианпиридинпри обработке водным раствором гидросульфида аммония известным способомпревращается в тиоамид 2-пропилиэоникотиновой кислоты с выходом 95,4.Исходный алкиловый эфир " -амино"капроновой кислоты легко получаетсяпо описанному в литературе способуиэ масляного альдегида, аммиака и моноэтилового эфира малоновой кислотыпо реакции Радионова с выходом 855;Моноэтиловый эФир малоновой кислоты получают из малонового эфира с выходом 82,- Таким образом, по предлагаемомуспособу в качестве исходного сырьяиспользуют доступные масляный аль е-ги д, диэтиловый эФир малоновой кислоьде-ты и метиловый эфир акриловой кислоты. Общий выход целевого продуктасоставляет 20,7, считая,на диэтиловый эфир малоновой кислоты.П р и м е р 1. Этиловый эфир( М - карбометоксиэтил) аминокапроновойкислоты ПИ Смешивают 37,8 г .(0,24 моля) этилового эфира-аминокапроновой кислоты 1 и 39,1 мп (373 гу 0,43 моля)метилового эфира акриловой кислоты.30 еПосле выдержки При комнатной темпера ур в течение 7 дней (полноту прохожде- т ния реакции контролируют методомГЖХ на хроматографе Рюе-Омсцп - 104с пламенно"ионизационным детектором,колонка 2,1 м х 4 мм, заполненная36 10-ным силиконовымэластомером5 Ена силанизированном диатомитес размером частиц 100-120 меш.,скорость тока азота 29 мл/мин при200 С. Время удерживания соединениями40 4,76 мин, соединенияП 9,40 мин.Избыток метилового эфира акриловойкислоты отгоняют в вакууме водоструйного насоса, Соединение 11 перегоняютпри 122-124 С 3 мм рт,ст, Получают)4 .,71,Я р и м е р 2, 2"Пропилпиперидон,а) К 110 мл абсолютного этанолаприбавляют 10,0 г (0,435 г атома)натрия после.обраэоваыия. этилатанатрия избыток спирта отгоняют, периодически добавляя:500 мл безводноготолуола, после чего к этилату натрия в толуоле приливают раствор40 122 г (0,164 моля) этилового эфира.Р-( М -карбметоксиэтил) аминокапроно 65 л одвой кислоты П в 50 мл безводноводного толуода. Реакцйонную массу кипятят 5 ч,510472 Составитель Т. ТрусоваРедактор Л Емельянова Техреду Е.,Давидович Корректор Н.КовалеваЗаказ 752/548 Тираж 576 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРло делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРаушская наб, д, 45филиал ППП Патент, г. Ужгород., ул. Проектная, 4 вавшееся соединение циклизуют в при"сутствии щелочного агента, напримералкоголята или амида щелочного метал"ла, в 2-пропилпиперидон-Ф, на которыйдействуют ацетонциангидрином 1 полученный при этом 2-пропил-циан-оксипиперидин дегндратируют хлорокисью фосфора и продукт дегидратации каталитически дегидрируют в органическом растворителе при кипении до. 2-пропил-цианпиридина с последующей обработкой последнего водным раствором сульфида аммония и выделением целевого продукта известными приемамие2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс дегидрирования ведут в присутствии 4-ного палладиевого катализатора на окиси магния или актнвированном угле.