Способ получения 2-гидразинобензотиазолов

(22) 3 (23) П 5 явлено 09.10.7 77 62 итет -нсударственнын номнтетСанвта Инннвтроа СССРнн делам извбрвтвннйн нтнрытнй .) Лата опублико ния описания 23.11.77) Авторизобретени Иностранецрльз Джексон Барнетт(США) Иностранная фирмалн Липли Энд Компани (США)) Заяви 4) СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ 2- ГИДРАЗИН ОТИАЗОЛОВ особу ото рые еза био. С целью повыше лективности про процесс пров Желатель о. тели ленгли коля.Можно приимер солянуюрную, органичеснзойную, му Изобретение относится к улучшенному сп получения 2 - гидразииобензотиазолов, к являются исходньнкя продуктами для синт логически активных соединений.Известен способ получения 2. гидразинобензогиазопов нагреванием 2 . аминобензотиазолов с водным раствором гидразингидрата при 120 С, Однако не со всеми заместителями удается получить 2- - гидразинобензотиазолы, Кроме того, незамещенный 2. аьжнобензотиазол дает кроме 2 гидразинобензотиазола значительные количества о . аминотиофенола, получаемого за счет раскрытия кольца и выделяемого в виде дисульфида. Только карбоксизамещенные аминобензотиазолы дают хороший выход,ния выхода целевого продукта цесса в предлагаемом способедят в присутствии кислоты.но процесс проводить в среде расти очтительно этиленгликоля или променять минеральные кислоты, накислоту, бромнстоводородную или кие кислоты, например уксусную, равьиную, малоновую, щавелевую, итолуолсульфокислоту, фенилуксусную и лимонную кислоты. Кислоту можно вводить в свободном виде или в виде соли 2аминобензотиазольного соединения или гидразина.Количество добавляемой кислоты не играетроли; каталитическое количество улучшает выход продукта, однако, и большие количества не мешают. провецанию процесса. Как правило, реакция заме.щения идет при применении кислоты в количестве О 0,1 - 1,0 мол,ч, кислоты на 1 мол.ч. гидразина, предпочтительно 0,33 - 0,5 мол,ч, кислоты на 1 мол.ч.гидразина.Лучше процесс проводить в инертном растворителе. Растворитель должен смешиваться с гидразином и в смеси с реагентами должен перегоняться с обратным холодильником при температуре не менее 100 С, лучше при более высокой температуре, например 120 - 150 С, В качестве растворителя можно использовать алкилендиолы С , например О этиленгликоль, пропиленгликоль, 1, 4- бутандиол и2, 3- бутандиол; ди- и три- (этилен- ипропилен-) гликоли, включая диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль и трипропиленгликоль; моно. (алкин- С 1-4) - эфиры этилен- и пропилен 1 гщколей, например монометиловый эфир эшлен 50 И 39. и . бутиловый эфир эщллп николя, монометило.вый эфир пропиленглнколя; моно. (С,- алкильный) - эфиры дн. и трн. (этилен и пропилеи)гликолей, например монометнловый эфир диэти.ленгликоля, моноэтиловый эфир диэтнленгликоля,амоно- я бутнловый эфир диэтнлентликоля, трнэта.ноламин, сульфолан и диметилсульфоксид. Хотявода не является растворителем, небольшие количества ее не мешают реакции, Поэтому можноприменять гидразины продажного сорта, в которыхсодержится вода,Не обязательно применять 2 . аминобензотиазо.лы и гидразин в каких то особых отношениях друтк другу. В случае некоторых 2 - зминобензо.тиазольных соединений большая концентрация гнд.разина способствует образованию побочных продуктов реакции. Кроме того, поскольку реакцияпротекает с зквимолярными количествами реаген.тов, применение избытка гидразина целесообраз-но. Хорошие результаты были получены при ис.пользбвании 1 - 10 молл. гидразинз на 1 мол.ч. 2 .аминобенэотиазолз, Лучшие резулыаты достчгаются при применении 3 - 5 мол,ч. гидразина на 1 мол.ч.2. аминобенэотиззола.Температурз проведения реакции не ограничи.вается, Как правило, реакция идет нри температуреот 1 ОО С и выше. Хорошие результаты достигаютсянри 100 - 150, еще лучше если эта температурасоставляет 120 - 150 С.Обычно целевой продукт вьщеляется иэ реак, ционной смеси в виде кристаллов и отфильтровы.вается, Однако можно применять и другие способывыделения продукта. Обычно продукт получаютвысокой чистоты, в некоторых случаях до 98%чистоты. В случае необходимости выделенный продукт можно очистить обычными способами,П р и м е р 1. 2гидразинобензотиазол.К суспензии 30 г (0,2 моля) 2 - аминобензотиаэола в 150 мл этиленглнколя добавляют 23,7 г(0,4 моля) 85 ного гидрзта гидразина и 13,7 г(0,2 моля) монохлоргидрзта гидразина, Смесь перемешивают в атмосфере зз"та и нагревают при140 С в течение 2 ч. После охлаждения смеси продукт выкристаллизовывается. После добавления50 мл воды и перемешивання вещество фильтруют,промьвают 100 мл воды тремя порциями и сушат ввакууме при 60 С. Получают 29,9 г (90,6% оттеории) 2- гидразинобензотиазола с т,пл.194-198 С,анализ по титров анию - 97,0%.После перекристаллизацин из этанола получзют20 г. с т,пл,198 - 199 С. Кроме того, из второйпорции получают еще 4 г с т.лл. 196,5-198,5 С.П р и м е р 2. 5, 6 - Диметил 2 гндразинобензотиазолПо методике примера 1 проводят реакцию 5,0 г(0,028 моля) 5, 6диметил 2 . зминобензогназо.ла, 3,49 г (0,56 моля) 85% -ного пгцрата гидразинаи 1,99 г (0,028 моля) монохлоргнлрагз гидразина.Получают 82% 5, 6 . диметилгндрззнпбензотлазол с 4т.лл. 223-228 С, по анализу титровзнием 97,2%.Перекристзллизация нз этанола дает вещество ст.пл. 235237 С, (разложение).Вычислено,%: С 55,98; Н 5,74; й 21,74;5С,Нй,8,Найдено,%: С 5 5,96; Н 5,78; й 21,55; 8 16,72П р и м е р 3. 4 - Хлор - 2- гидразинобензотиа.зол.10 По методике примера 1 проводят реакцию1,09 г (0,0543 моля) 4- хлор - 2- аминобензотиазола, 6,45 г (0,109 моля) 85% - ного гидрата гидра.зина и 3,72 г (0,109 моля) монохлоргидрата гидразина, Получают 9,77 г (90% от теории) 4- хлор 15 2 - гидразинобенэотиазола с т.пл. 226 - 229 С ана.лиз титрованием дает 96,2% чистоты, После пере.кристаллизации из иэопропанола получают 7,2 г ст.пл. 239 - 241 С.Вычислено,%: С 42,11; Н 3,03; й 21,05;20 8 16)06, С 17,76.СН йзС 18.Найдено,%: С 42,07; Н 2,94; й 20,82; 816,11;СЮ 7,81.П р и м е р 4, 4метокси - 2 - гидразинбен.25 зотиазол.По методике примера 1 проводят реакцию 5,0 г(0,028 моля) 4 . метокси - 2 . аминобензотиазола,3,3 г (0,057 моля) 85 о - ного гидрата гидразина и1,9 г (0,028 моля) монохлоргидрата гидразина. По 30 лучают 4,85 г 4- метокси - 2- гндразинобензотиазо.ла с т,пл, 215-220 С; анализ тнтрованием даетчистоту 97,1%, Х.пл, аналитического образца224 - 226 С (из метанола)Вычислено,%: С 49,21; Н 4,65; й 21,52;35 8 16,42,Сз Н 9 йэ 08,Найдено,%: С 49,25; Н 4,54; й 21,7; 816,40,П р и м е р 5, 4Метил - 2 - гидразинобензотиа зол40 Смесь 11,05 г (0,049 моля) 4 . метил . 2 .-аминобензотиазола бромгидрата и 8,60 г (0,15 моля) 85 ного гидрата гидразина в 40 мл эпшенгликоля нагревают в атмосфере азота при 140 С втечение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной темпе.45 ратуры и добавляют 40 мл воды. Выпавший приохлаждении продукт отфильтров ьвают, промьваютводой и сушат в вакууме при 60 С. Получают 8,30 г(3% от теории) 4 - метил - 2 гидразинобензотиазола с т.пл, 165 в 1 С, Тонкослойная хромато.50 грзфия сырого продукта показьвает, что он почтичистый и не содержит исходных веществ. Аналитическая проба имеет тлл. 167-169 С (из этанола).Вычислено,%: С 53,61; Н 5,06; й 23,44;8 17,89.55 СзН 9 йз 8,Найдено,%. С 53,84; Н 4,98; й 23,44; 8 17,68.П р и м е р ь, 6 - Метокси . 2 - гидрззинобензотизэол,По методике примерз 1 проводят рсзкпи ю60 2,70 г (0,015 моля) б . метокси - 2-.зщпюбснзо501239 91 140 1,33 ДиэтиленгликольПропиле пгник оль2,3. БутандиолТриэтаноламинСульфоланЦиметилсульфоксид 93 140 125 134 в 1 85 5,5 95 125 Этиленгликоля монометиловый эфир 85 5,5 110 5тназола, 1,77 г (0,03 моля) 85%-ного гидрата гид. разина и 1,03 г (0,015 моля) монохлоргидрата гид. разина, Получают 2,63 г (90% от теории) бметок си - 2 гипразинобензотиазола с т.пл. 172-175 С, Анализ титрованием показывает чистоту 97,08%. П р и м е р 7. 6 . Метилтио . 2гидразино. бензотиазол.По методике примера 1 проводят реакцию 10,0 г (0,05 моля) б - метилтио - 2 . аминобензотиазола, 6,05 г (0,10 моля) 85 -ного гидрата пщ. разина и 3,5 г (0,05 моля) монохлоргидрата гидразина. Получают 9,95 г (92,5% от теории) бП р и м е р 15. 4 - Метил - 2 - гидразино,бензотиазол10,95 г (0,04 моля) 4 - метил - 2диметил.аьягнобенэотиазола гидробромида, 8,01 г (0,12 мо.ля) 85% - ного гидрата гидразина и 33 мл эщлен.гликоля смешивают при комнатной температуре исмесь нагревают до 140 С в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают при этой температурев течение 10 - 15 ч, Через 39 ч реакции реакционнуюсмесь охлаждают, разбавляют 33 мл воды и фильтруют для отделения 4. метил - 2- гидразинобенэотиазольного соединения. Его промывают водой исушат 2 ч при 65 С в вакууме. Получают 5,43 г(79%). Продукт анализируют по ЯМР спектру,анализ показывает, что в нем содержится 5 - 10%исходного вешества, т.пл, 161 - 166 С,П р и м е р 16. 4 . Метил - 2 - гидразино.бенэотиазол.Смешивают 8,21 г (0,05 моля) 4- метил 2 аминобензотиазола, 1,14 г (0,017 моля) монохлоргидрата гидразина, 1,96 г (0,033 моля) 85% - ного"йагревают в атмосфере азота до 140 С. Такиеусловия реакции держат в течение 15 ч. Реакцнон.ной смеси дают медленно охладиться до комнатнойтемпературы и для удобства хранят в течение10- 15 ч в атмосфере азота: Затем к смеси угобавля.г метилтио - 2- гидраэинобензотиазола с т.пл. 173 - 176 С.Анализ титрованием показывает чистоту 98,0%. Ана.литическая проба имеет т,пл, 178 - 180 С (иэ этанола).Вычислено,%: С 45,57; Н 4,29; й 19,89;8 30,30.Са Н 9 3 2Найдено,%: С 45,69; Н 4,30; й 19,67; 8 30,63:П р и м е р ы 8 - 14, Согласно изобретениюпроводят различные реакции бромгидрата 4- метил2аминобензотиазола с гидратом гидразина сиспользованием различных растворителей.Применяемые растворители, длительность реак.ции, температура и результаты реакций приведены втаблице. 35 ют 45 мл воды для вызывания кристаллизации,Далее реакционную смесь фильтруют для отделения4 - метил . 2 - гидраэинбензотиаэольного соединения. Его сушат в вакууме в течение 10 - 15 ч при. 60 С. Выход составляет 8,0 г (89%);т,пл. 143 - 151 С. Неводное титрование показывает,что чистота продукта составляет 85,8%,П р и м е р 17. 4 - Хлор - 2 - гидразинобензотиазол.В 10 мл монометилового эфира дизтиленгли.коля растворяют 2,0 г (0,0108 моля) 4 - хлор - 2 аминобензотиазола и добавляют 0,9 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании.Затем к реакционной смеси добавляют 1,92 г 85% - но.го гидрата гидразина и реакционную смесь нагрева 50 ют при 110 С в атмосфере азота на масляной бане.Реакция идет 22 ч, причем конечная температурареакции 120 С. Продукт 4 - хлор - 2 - гидразинобензотиазол выделяют добавлением воды и фильтрованием, Получают 1,69 г (78%), т.пл. 232-235 С,и П р и м е р 18, 4 - Метил - 2 - пщразино.бензотиазол.К суспенэии 5,0 г (0,03 моля) 4- метил -. 2. амико.1( бснзотггазона в 20 мл этилснгликоля добавляют 5,4 г507239 5 25 Составитель Е. ГордеевТехред Н Бабурка Корректор С Ямалова Редактор Т. Девятко Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретениЯ и открьпиа 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 1319/503 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород. ул. Проектная, 4 7охлаждения и разбавления приблизительно лоло- винным обьемом воды продукт выкристаллизовывается, Получают 4,73 г (87% от теории) 4- -мпил - 2 - гидразинобензотназола, Продукт идентифицируют тонкослойной хроматографией, установлено, что он почти чистый.П р и м е р 19, 4 - Метил - 2гидразинобензетиазол.т К 1,7 л этнленгликоля при перемешиваниидо. бавляют 443 г (1,71 моля) гндробромида 4- метил- - 2 - метиламинобензотиазола. Затем несколькйми порциями добавляют 400 г (6,75 моля) 85%-ного гидрата гидразина. Реакционную. смесь нагревают при 130 - 135 С в атмосфере азота, выдерживают при этой темлературе около 4 ч, а затем охлаждают при перемешивании. Продукт выделяют добавлением воды, затем его отфильтровывают, Продукт сушат в течение 10 - 15 ч в вакуумной печи, получают 275,5 г (90%) 4- метил - 2- гидразинобензотиаэола. ЯМР спектр согласовывается с этанолом, он указывает на отсутствие исходных веществ или других примесей. Неводное титрование показывает, что чистота продукта составляет 97,5%. формула изобретения1, Способ получения 2 - гидоазинобензотиазолов общей формулы 53 где й - водород, галоид, низший алкил С, - Сз,алкокси.или алкилтиогруппа, содержащая 1-3 атомауглерода: п - 0,1 или 2,взаимодействием соответствующих 2 - аминобензотиазольных соединений формулы где В - водород или метил, с гидраэином, о т .ли ча ющий ся тем,что,сцельюповышениявыхо.20ла целевого продукта и селективности процесса, последний проводят в присутствии кислоты.2, Способ поп.1, отличающийся тем,чтопроцесс проводят в среде растворителя, предпочтительно этиленгликоля или пропиленгли 1 соля.