Способ получения фенилацетгидроксамовых кислот

т ,5;Нтфт-Ттги:, 1- Ф;.ею "ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Сваиалиотических Республик(61) Зависимый от патента -522) Заявлено 09.09,71 (21) 1699014,23-4(5 ) М. Кл. С 07 с 131/00 16.07.71 10580/71 Государственн 55 й комитет Совета Министров СССР(33) ШвейцарияОпубликовано 25.06.75, Б 5 ог)летець ЪЪ 23Дата опубликования оццсацця 12.05.76 но делам изобретений и открытИй(72) Авторы изобретения Иостра ццы Альфред Заллмаии и Рудольф Нфистер(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЦЕТГИДРОКСАМОВЪХ КИСЛОТ- цЦ-Ой1цц Изобретение относится к синтезу новых феццлацетгидроксамовых кислот, обладающих физиологической активностью, которые могут найти примецеиие в фармацевтической промьпплециости.Получение их основано ца известной реакции эфиров или амидов карбоиовых кислот с гидроксиламином.Использование этой реакции позволило г 5 олучить новые, ранее це описанные, обладающие физиологической активностью феиилацетгидроксамовые кислоты общей формулы 1 где К - водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа или галоид - фтор или хлор; гх 2 - водород, низший алкил, изшап алкоксигруппа, галоид - фтор или хлор - или трифторметил; хз - водород, изший алкцл, ццзшая алкоксигруппа или галоид - фтор или хлор;,4 водород, цзппи и 5 кцл ццзш яалкоксигруппа или галоид - фтор или хлор, - исключая случай, где К 5, Ко ц Йз одцовремеццо озцачают водород.5 Низшими алкцльцымц:татками явлгпотся, например, мет;5 л, этцл, пропил, цзопроццл, прямолипейные цли разветвленные, связа 5 шые в любом положении бутцл, пецтцл цлц гексил.Из низших алкоксиостатков можно пере- О числить, иапример, метокси-, этокси-, пропоксц-, цзоцропоксц-, бутоксц- цецтцлоксц- цлцксцлоксцгруцы. Замостите;5 Яг Й и ка 5 сс 5 вс изего алкила и редста и, 5 50 т сооой преимуществеНо алкильцую группу с 1 - 2 атомами углерода, цапрцмер метцг 5 ы у 5 о цлц этцльцую группу, в качестве цизшего алосц,5 а цспользу 5 от п 5 ецмуществсццо кстокегрупу.20 Прцведеццые заместители х 5, Е, ц йз содержатся ггрсимуществспцо в о- и/или а-положении. 3;5 местцтс ль Р., оз;5 ачаст преимуществепо атом хлора и содержится, как правило.-З в ц-поло)кг 5 ц к,5 лццогой группе.Пор;дла ае 50)5) сцособм г 5 олмча 5 от соединения формулы 1 цли их соли с неорганическими основаниями взаимодействием амида 5 лц сложного эфира кислоты общей формулы 30:)00 Н - 0КН Вгде К, - Й., имеют указанные значения,с гндроксиламнном или солью последнегов щелочной среде.Взаимодействие проводят в органическомрастворителе предпочтительно при 20 в 1 Сили при температуре кипения применяемогорастворителя, продолжительность процесса ог20 яии до 15 час.Г 1 одходящнмн растворителями являютсяинертные при реакционных условиях органи.чсокие растворители, например низшие алкаполы, ацетонитрил илп хлороформ, Кроме того, можно применять ацетон, диэтиловыйэфир, ди-и-бутиловый эфир, этиловый эфируксусной кислоты, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан,хлористый метилен, нитрометан, петролейныйэфир, трихлорэтилен, тетрахлорметан или трихлорэтилен, бензол, нитробензол, пиридин нлнтолуол.Выбор подходящего растворителя зависиттакже от вида примененных исходных веществ. Так проводят взаимодействие низшегосложного алкильного эфира или амида кислоты формулы 2 в,низшем алканоле, напримерв метаноле, Для взаимодействия активированного сложного эфира формулы 2 применяютв качестве растворителя, например, ацетонитрил, хлороформ, диметилформамид или сложный этиловый эфир уксусной кислоты. Приведенные амиды и сложные эфиры кислот общей формулы 2 подвергают взаимодействиюс гндрокснламином нлн солью последнего встехиометрическнх количествах или в избытке гндроксиламина,Прн реакции указанных производных кислот с гидрохлоридом гидроисиламина следует добавлять в избытке более сильное носравнению с гидроксиламином основание,Прн взаимодействии низших сложных алкильных эфиров или амидов кислот формулы2 добавляют к реакционной смеси от равногоколичеству гидрохлорида гидроксиламина количество основания до четырехкратного количества основания, такого как алкоголят натрия нлн спиртовой раствор едкого патра.Если взаимодействию подвергают активированные сложные эфиры, например цианметиловый эфир или и-нитрофепиловый эфир кислоты формулы 2, то добавляют по меньшеймере двухкратно эквивалентное количествугидрохлорида гидроксиламина количество третичного органического основания, напримертриэтиламнна или пиридина.Если целесообразно, то полученные новые 5 1 О 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 фенилацетгидроксамовыс кислоты формулы 1 затем переводят обычными приемами в их сели с неорганическими кислотами.Для солеобразова пня можно применять гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия или калия, или гидроокнси щелочноземельных металлов, например гидро- окись кальция.П р и м е р 1. о-(2,6-Днхлоранилино)фенил ацетгидроксамовая кислота.К раствору 18,7 г натрия в 400 мл абсолютного метанола прибавляют при комнатной температуре раствор 17,5 г гидрохлорида гидроксиламина в 260,ял абсолютного метанола. В взвесь вводят при перемешивании 77,6 г метилового эфира о- (2,6- днхлоранилипо) фенил уксусной кислоты (т. нл. 01 - 102 С) и затем нагревают в течение 30 лии до температуры кипения. раствор . охлаждают и упаривают досуха при 40 С/11 лм рт. ст, К остатку прибавляют 4000 Ал воды и 500 ял простого эфира, перемешивают 20 .яии, отделяют водный раствор и доводят его 6 и. соляной кислотой до кислой реакции.Суспензию экстрагируют 2000 лл простого эфира, эфирный раствор промывают в 200 .цл воды и 200 ял насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 40 С/11 мм рт. ст. Остаток кристаллизуют два раза из этилацетата/печ.- ролейного эфира.о- (2,6 - Дихлораннлино)- фенил)ацетгидроксамовая кислота плавится ,при 164 - 165 С.Лналогичным способом получают(о- (2,6-дихлор- я - толуиднно) фенил ацет. гидроксамовую кислоту, т. пл. 140 - 145 С (из простого эфира/петролейного эфира), исходя нз 16,2 г метилового эфира (о-(2,6-дихлор-.цтолуидино)фенилуксусной кислоты, т. нл.1 0 - 112 С;1 о- (7-хлор-о - толуиди но) феннл ацетгидроксамовую кислоту, т. пл. 159 - 162 С (нз этилацетата/петролейного эфира), исходя из 29,1 г метилового эфирао- (6-хлор-о-толунднно) фснилуксусной кислоты, т. нл. 99 - 100 С (нз циклогексана);о - (2,6 - ксилидино) фенилацетгидроксамовую кислоту, т. пл. 134 в 1 С (нз этилацстата/петролейного эфира), псходя из 4,9 г ме-илового эфира 1 о- (2,6-кснлидино) фенилуксусной кислоты, т. пл. 79 - 80 С (нз простого эфира/петролейного эфира);1 о - (3-хлор - о - толуидино) феннл ацетгндроксамовую кислотм, т. пл. 135 - 136 С (нз простого эфира/петролейного эфира), исходя нз 7,2 г метилового эфира 1 о-(3-хлор-о-толуи. лино) фенилуксусной кислоты, т, пл. 47 - 48 С (из простого эфира/петролейного эфира).П р и м е р 2. 1 о- (2,6-Дихлораннлнно)фенил ацетгидроксамовая кислота.К смеси 6,7 г цианметилового эфира о- (2,6-Дихлоранилино) фенил уксусной кислоты (т. пл. 100 - 104 С) и 0,7 г гидрохлорида, С 11.,55 60 65 гидроксиламина в 27 мл ацетонитрила прибавляют три капли ледяной уксусной кислоты и 1,01 г триэтиламина. Смесь перемешиваот в течение 30 иин при комнатной температуре, прибавляют еще раз 0,35 г гидрохлорида гидроксиламина и 0,5 г триэтиламина и перемешивают 15 час при комнатной температуре. Смесь затем концентрируютпри 50 С/11 ям рт. Ст. К остатку прибавляют 30 лл воды и 100 .л этилацетата. Раствор этилацетата отделяют и упаривают при 11 лм рт. ст. Остаток растворяют в 100 лл простого эфира и эфирный раствор экстрагируют 10 мл 1 и. раствора едкого патра, причем выделяется кристаллическая натриевая соль о-(2,6-дихлоранилипо)- фснил яцетгидроксамовой кислоты.Кристаллы отфильтровывают, взвешивяот в 50 мл простого эфира и взвесь встряхивают с 20 мл 6 н. соляной кислоты. Прозрачную эфирную фазу отделяют, сушат пяд сульфатом натрия и концентрируют при 40 С/1рт. ст. Остаток кристаллизуют из простого эфира. Полученная о- (2,6-дихлоранилипо) - фенил ацетгидроксамовая кислота плавится при 164 - 165 С,Аналогично получаюто-(2,6-дихлор-м - толуидипо) фепилацетгидроксамовую кислоту, т. пл, 140 в 1 С (из простого эфира/петролейного эфира), исходя из цианметилового эфира о-(2,б-дпхлор-,- толуидино) фенилуксусной кислоты;о-(6-хлор - о-толуидино) фепилацетчррксямовую кислоту, т, пл. 159 в 1 С (из этилацетата/петролейного эфира), исходя из цианметилового эфира о-(б-хлор-о-толуидино) фенилуксусной кислоты;о - (2,6 - ксилидию) фенил ацетгидроесамовую кислоту, т. пл. 134 - 136 С (из этилацетата/петролейпого эфира), исходя из цияпметилового эфира о- (2,6-ксилидино) фенил уксусной кислоты;о- (3-хлор-о - толуидипо) фенил ацетпдроксамовую кислоту, т. пл. 135 - 136 С (из простого эфира/петролейного эфира), исходя из цианметилового эфира о-(3-хлор-о-толуидино) фенилуксуспой кислоты. П р и м е р 3. о - (2,6-Дихлоранилино) фенил ацетгидроксамовая кислота.К взвеси, состоящей из 4,17 г и-питрофеиильного эфира о- (2,6-дихлорянилино) фенилуксусной кислоты (т. пл. 105 в 1 С) и 0,69 г гидрохлорида гидроксиламина в 50 лл абсолютного хлороформа, прибавляют при комнатной температуре 2,76 г триэтилахипа. Прозрачный раствор перемешивают в течение 30 лин при комнатной температуре и упариваот при 11 ль рт. ст. досуха. К остатку пр;- бавляют 100,цл простого эфира и 5 лл 2 и. соляной кислоты. Эфирный раствор отделяот, два раза промывают, применяя по 40 лл воды, сушат пад сульфатом натрия и концентрируют при 40 С/11 мм рт, ст, Остаток кристаллизуют из простого эфира. Полученная оо 5 20 25 30 35 40 45(2,6 - дихлор а нилино) фенил ацетгидрокса мовяя кислота плавится при 164 - 165 С.Аналогичным способом получаюто - (3-хлор-о-толуидино) фенил ацетгидроесамовую кислоту, т, пл. 135 - 136 С (из простого эфира/петролейного эфира), исходя нз г-питрофенильного эфира о- (3-хлор-о-толуидино) фенилуксусной кислоты.П р и м е р 4. О - (2,6-Дихлоря и пл и по) фенпл ацетгидроксамовая кислота.К раствору 1,84 г натрия в 80 5 ял метанола прибавляют прп 50 С раствор 1,82 г гпдрохлорида гидроеспламина в 30,л метанола. К суспензии приливают при перемешивании раствор 5,8 г о-(2,6-дихлорапилипо) фсппл яцетамида (т. пл. 188 в 1" С) в 80,ял метанолазатем кипятят в течение 18 час с обратным холодплпшеом. Охлаждают и красную сусппзи 0 1 парпвяОт при 40 С/11 .Ея рт. ст. досуха. Остаток встряхивают с 600 воды и 100 лл простого эфира. Водную фазу отделяОт и подепсляют 2 и. соляной кислотой. Суспепзио э(стрягп 1 ют 200 5 л простого эфира, эфирный раствор отделяют, промывают водой, сушат пяд сульфатом магния и упаривают при 40 С/11 . рт. ст. Остаток ерпсталлизуот из простого эфира, получая о- (2,6-дихлоранилппо) фенил ацетпдроесамовую кислоту, т, пл.161 - 165 С.Аналогично получаюто - (3-хлор-о-толупдипо) фенил ацетпдро.сяОвуо Пслот 5, т. Пл, 135 - 136 С (пз простого эфира/петрогс;Ого эфира), исходя пз 4.2 г о-(3 - хлор-о-толуидио) фспил ацстамидя, т. пл. 139 - 141 С из простого эфира/пстролейпого эфира);о-(2,6 - дпхлор - 5-тогуидио) феппл апетгидроксамовую кислоту, т. Пл. 140 - 145" С, исходя из о- (2,6-дих, - ,ор-.я-тогуидппо) фе Пл ап,етамида. Предмет пзоорстспя Способ получения фенплацетгпдроесямовых .Псеот ООцей фор:5 л ГДЕ Х - ВОДОООД, П П 3 П ,;аЕЕ;ЗПЯ Л - еоесиГруппа или ГялОид - фтоп илп хлор;1,2 - водоро .зшн я,е Изшя леоеспгруппа, галопд - фтор или хлор - или трифторметпл;Я - ВОДОЗОД ППЗПЙ ЛЕГ НИЗШЯЯ Л- ео,"спгрппя илп ялопд - фтор или лОр;Я - ВОДОРОД, ПЗППИ ЯЛЕПЛ, ПП 3 ШЯЯ ЯЛ- еоесигруппя илп гялод - фтор или хлор,474975 Составитель П. Сидикин Редактор О. Кузненова Тсхред Е. Бодурушина Корректор И. Симкина Заказ 233/452 Изд, М 867 Тираж 529 Г 1 одпнсное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Тип, Харьк. Фил. пред. Патент исключая случай, где Кь Йз и Кз одцовремецио означают водород,отличающийся тем, что амид или сложный эфир кислоты общей формулы ФСН.-СК,0 НКН где К 1 - Е имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам:09.09.70 при Й 4 - водород;16.07.71 при К - низший алкил, низший алкоксил, галоген с атомиым номером до 35.