Способ получения галогенстероидов прегнанового ряда1изобретение относится к способу иолучения новых галогенстероидов прегнанового ряда, содержащи. х двойные связи в положения. х 4 и 6 и обладающих высокой физио

фоеооювн.-., ло л исм"и-и еИЗОБРЕТЕН ИЯ 1 Ц 453832 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента -07 с 169/3(088,8) 15.12.74, Бюллетень Ле ванпя описания 02.06.75 публиковано Дата опубли54) СПОСОБ ПОЛ УЧ Е Н ИЯ ГАЛО ГЕН СТЕРО ИДО ПРЕГНАНОВОГО РЯДАИзобретение относится к способу получения новых галогенстероидов прегнацового ряда, содержащих двойные связи в положениях 4 п 6 и обладающих высокой физиологической активностью. С=2"0 де Х - двали аралифа 1 ескпх, аром атпческпх углеводородных остатИзвестен способ получения галоге 1 дов воздействием галогенводорода на ствующий эпокспстероид, с последую гпдратацией образовавшегося галоидг Применив этот способ, авторы получ вые галогенстеропды прегнанового ряд дающие ценными свойствами,стероп- оответщеи де 1 дрпн а.1 ЛП НО- , облака, или груптОгруппа и Х -чается в том цпклоалкилиденовая ора или хлора, заклюдиненпп формулы 11 1.Н.Р Предлагаемый способтероидов прегнанового получения галоге 1да формулы 1 СО"Х О где К 1 и Йе имеют указанные значения, расщепляют эпоксидное кольцо действием гало гецводорода НХ, где Х имеет указанное значение, илп при помощи агента, выделяющего этот галогецводород, и получаемый галогецгпдрпп, одновременно илп последовательно дегпдратпруют ооработкой галогенводородной во кислотой. где Й 1 и й, каждый - свободная плп э фпцировавная в сложный илп в простой окспгруппа плп 11 вместе с К 2 - группа ри- фир Государственный комит Сооста Министров ССС Оо делам изобретений и открытий510 15 20 25 зО 35 40 4 З 5 5 з пи 65 По предлагаемому способу ба, 7 а-эпоксиды 1 обрабатывают фтористоводородной или хлористоводородиой кислотой или выделяющими эти кислоты агентами и дегидратируют полученные в качестве промежуточных продуктов а-окси-бр-галоген-Л-кетоиы. При применении концентрированных фтористово;ородной или хлористоводородной кислот в юдходящих растворгелях, например в низшгх алифатических карбоновых кислотах, как-то лсд 5 нои уксусо или иропионовой кислоте, в кетоиах, например в ацетоне, в хлорироваиных углеводородах, например хлороформе или хлористом мепилене, или, наконец, в простых эфирах, как например тетрапдрофуране, получают из названных эпоксидов непосредственно Лс-галогеновые производные. При обработке ба, Уа-эпоксидов выделяющими галогенводородиую кислоту агентамии получ а ют 7 а-окси(-га огеовые соединения. 7(-и-окси-фторсоединения получают также ири обработке эиоксидов фтористоводородиой кислотой в тетрагидрофура; ие. Из а-окси-бр-галогеновых соединений можно получить Л-галогенов е соединения путем обработки галогенводородными кислотами в низшей алифатической карбоновой кислоте, например в ледяной уксусо кислоте.Исходные вещества П получают общеизвестным способом, например обраооткой соответствующих Л 4"-прегнадиенов органической иеркислотой, например фталомононадкислотой. Сами же Л 4,6-ирегнадиены получают, дегидрируя соответствуощие 3-оксо-У-прегне известным образом, например хлоранилом, в трет, бутаиоле или амиловом спирте, или дихлордициаибензохиионом в присутствии соляной кислоты, или галогеиирук)т простые 3-енольные эфиры соединения 11 и отщеиляют галогенводород от 6-галогенных производных, например действием карбоиата кальция или карбоната лития в присутствии галогеиида лития в диметилформамиде.П р и м е р 1. В смесь 400 мл диоксана, 10 г 3,20-диоксои, 17 а-диокси-фтор-Л"-ирегнен, 17-ацетоиида и 7 г 2,3-дихлор,6-дицианобензохинона вводят в течение 15 мии ири иеремешивании и охлаждении водой соляную кислоту. Через 30 мин фильтруют иа нутче и дополнительно промывают толуолом, после чего фильтрат промывают водой, всушивают и упаривают в вакууме. Остаток псрекристаллизовывают из смеси хлористого мстилена и эфира, причем получают 3,20-диоксо 16 а, 1 а-дцокси-фтор-Л 4-прегиадиен, 17- ацетонид, т. пл. 256 - 257,5 С.К раствору 11,53 г полученного диена в 720 мл хлористого метилена прибавляот при перемешиванеи 11,53 г 86-нои я-хлорпербензойной кислоты.Спустя 24 ч разбавляют толуолом, про. мывают 2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилеие и фильтруют через 200 г окиси алюминия (активиость 11). Затем дополнительно промывают 6 л смеси толуола с этилацетатом (9:1). После упаривания элюата в вакууме остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и эфира; 7,01 г полученного таким образом 3,20-диоксо,7- эпокси - 16 а, 1-а-диокси- фтор-Л 4-прегнен, 17-ацетонида растворяют в 700 мл хлороформа, после чего вводят при перемешивании и охлаждении льдом соляную кислоту до насыщения и затем оставляют стоять в течение б ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливаот при перемешивании в 1,2 л насыщенного раствора бикарбоната натрия, отделяют, дополнительно экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и фильтруют через 210 г окиси алюминия (активность П), дополнительно промывая 9 л толуола. Повторным растворением остатка, полученного после упаривания в вакууме фильтрата хлористого метилена и эфира, получают 3,20- дпоксо-б-хлора, 17 а - диокси - 21-фтор-Л"- прегнадиен, 17-ацетонид, т. пл. 238 - 241 С.П р и м е р 2. К смеси 10,14 г 3,2-диоксо 16 а, 1 а-диокси-фтор-Л 4-прегнен, 17-циклопентаноиида и 300 мл- н. раствора соляной кислоты в диоксане прибавляют при перемешивании ири 17 С 7,5 г 2,3-дихлор,6-дицианобензохинона и дополнительно промывают 20 мл диоксана.Через 30 мин фильтруют на нутче и дополнительно промывают толуолом и хлористым метпленом. Фильтрат промывают водой, 1 ф-ным раствором едкого натра и снова водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и фильтруют через 100 г флоризила и дополнительно промывают смесью 3 л толуола с этилацетатом (4:1). После упаривания фильтратов в вакууме иолучаот 3,20-диоксоа, 17 а-диокси- фтор- Лф-прегнадиен, 17-циклопентанонид, который после повторной перекристаллизации из хлористого метилеиа и эфира плавится при 209 в 2 С,К раствору полученного диена в 350 мл хлористого метилена прибавляют ири перемешиваиии 5,9 г 86 Оо-ной я-хлорпербензоиой кислоты. После 24-часового стояния при комнатной температуре разбавляют толуолом, про. мывают 2 н. раствором едкого натра, высуши. ваот и уиаривают в вакууме. Полученный таким образом сырой 3,20-диоксо,7-эпоксиа.17 и-диокси-фтор- Л 4- прегнен, 17-циклопентаиоиид растворяот в 590 мл хлороформа, юсле чего вводят при охлаждени льдом соляиуо кислоту до насыщения. После б-часового стояния при комнатной температуре разбавляют хлористым метиленом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Остаток высушенного и упаренного в вакууме органического раствора хроматографпруют иа 250 г флоризила. 11 з элюирован. иых смесью толуола и этилацетата (49: )) к, игал к) п илеиоа, или грчиияфракций получают 3,20-лиоксо-б-хлорби, 17 а-диокси-фтор-Л 1"-прогцадиеи, 17-циклопентанонид, который после повторцой иере- кристаллизации из хлористого мстиленя и эфира плавится ири 233 в 2 С.П р и м е р 3. Исходное вещество можно получить следующим образом.Раствор 45 г Зр-окси-оксо-фтор-Л")6- прегнадиена и 48 г изоиропилата алюминия г.1,5 л толуола и 360 мл циклогексацона кипятят в течение 2 час в токе азота. После охлаждения реакциоцну)о смесь выливают в насыщенный раствор сегиетовой соли и несколько раз экстрагируют толуолом. Органические растворы промывают насыщенным раствором сегнетовой соли, высушивают и уиаривяют в вакууме, после чего отгоня)от в высоком вакууме ири 80 высококииящу)о часть. Путеч хрочатографироваиия остатка ця 2 кг флора- зила получа)от из элюироваиных смесью толуола и этилацетата 19;1) фраке)й 3,20-диоксо-фтор-Л 4 б-прегиядиец, который после повторного растворения из смеси хлористого метилена, эфира и иетролейцого эфира плавится при 163,5 - 165 С.К раствору 7 г полученного 3,20-лиоксо- фтор-Л 4 б-прегцадиеца в 100 мл бензола и 1 О мл пиридина прибавляют ири охлаждении льдом 5,8 г четырехокиси осчия и оставляют стоять в течение 14,5 ч при комнатной температуре. Затем выливают в раствор 89,5 г сульфита натрия и 89,5 г бикарбоната калия в 875 мл воды и 575 мл метанола, и дополнительно промывают 100 мл бензола. Послс 5-часового перемешивация прибавляют 3,75 л хлороформа и в течение 30 мин продолжают перемешивать. Затем отделяют и еще два раза дополнительно экстрагиру)от хлороформом.Органические фазы промывают иолуиясыщенным раствором поваренной соли, высушивают и упаривают в вакууме. После повторного растворения остатка в хлористом метилене - ацетоне кристаллизат фильтруют в растворе хлористого метилена через 100 г флоризила и дополнительно промывают смесью 3 л толуола и этилацетата 14:1). Путем кристаллизации остатка, полученного после упаривания в вакууме элюзта, представляющего собой смесь хлористого метилеиа, метанола и эфира, получают 3,20 диоксоа, 17 а-диокси-фтор-Л 4 прегнец. После повторной кристаллизации он плавится при 220,5 в 2,5 С.К кипящему раствору 38,32 г 3,20-диоксо 1 ба, 17 а-диокси-фтор-Л 1-прегценя в 9,5 л ацетона прибавляют 38 мл концентрированной соляной кислоты. После трехминутного кипения оставляют стоять еп;е 21 ч при комнатной температуре. Затем выливают в 20 л иолуцасыщенного раствора бикарбоната натрия и несколько раз экстрагируют толуолом. Органические растворы промывают водой, высушивают н упаривают в вакууме, Путем кристаллизации остатка из смеси хлористого метилена, эфира и небольшого количества пиридиия получают 3,20-дцоксоа, 17 а-диоксц-фторЬ 4-прегнен, 17-ацетонид, т. ил. 260 в 2,5 С. 10 15 20 9з 5 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 4. 11 спользуемое в примере 2 исходное соединение можно получить следующим образочК смеси 10 г 3,20-лиоксоа, 17 и-диокси- фтор-Л"-ирегцеия и 100 мл циклопентанона прибавляют ири иеремешиваиии 0,5 мл 70%- )гой иерхлорцовятой кислоты. -1 ерез 20 мии все растворяется, зятем через 80 мии выливают в 200 чл насыщенного раствора бикарбоцатя натрия, экстряп)руют хлористым метилеиом, ромцвя)от водои. высушивают и уиарива)от в вакууме. Растворенный в смеси толуоля и этиляцетата 14:1) остаток фильтруют через 100 г флориз)пя и дополнительно промывают той же самой смесь)о растворителей. 11 з уиярсццого в вакууме фильтрата получают 3,20-д)юксоа, 17 а-лиокси-фтор- Л- ирегиеи, 17-ииклоиецтацоц)п, который цляв)ггся после повторной перекристаллизации из хлористого метилца и эфира при 218 - 229 С. Прелмет изобретения Способ получения галогсистероилов прегцанового ряда формулы 1 где К, и К каждый - свооолцяя ли этериф цированная в сложный или в простой эф оксигруппа, или 1) вместе с Г - группа где Х - два ялифатических, яроматисскх или аралифатических углеводородных остятвая группа и Х - атом фтора )пи хлора, отли(аюи(ийся тем, что в соеди )еции формулы 11,гле К) и К 2 имеют указанные значения, расщепля)от эпоксилцое кольцо действием галогенволорода формулы НХ, где Х имеет указанные значения, или при помощи агента, вы453832 Составитель В. Пастухова Техред Е. Борисова Корректор Т. Добровольская Р.д: ктор Л, Емельянова Заказ 1551 Изд. М 1041 Тира.к о 06 Подписное Ц 11 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раугвская наб., д. 4/5Сбл, тип, Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли деляющего этот галогенводород, и получают галогенгпдрин, одновременно плп последовательно дегпдратпруют обработкой галогепводородной кпслотои.