453833

45383 О П И С ИЗОБРЕК П А ТЕНТУ Союз СоветскикоциалистнческиРеспублик 61) Зависимый о тента ая(33) ВНРОпубликовано 15,12.74, БюллетеньГосударственнын комнте Совета Министров ССС по делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.689,6.0(088,8) ата опубликования описания 05.05.75 АвторыизобретенияЙожМайор Иностр Тот, Анна Боор, Мате Ков бор Коватш, Каталин Герг Молнар и Шаанцыатшитш, Золта ни, Тамаш Сенндор Холли ) омес, Пироска ва Цаилик Ча) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-0 ТЕРОИДОВ 2или р-гидроксильная группа, К 1 - водород или атом а-галогена, причем Кз и К 4 могут также означать вместе двойную связь или эпоксидную группу; К 5 - водород или свободная или этерифицированная а-гидроксильная группа, и К, - водород, свободная или этерифицированная а-пдроксильная группа или апли Р-метильная группа, причем К 5 и Ке вместе могут представлять также изопропилидендиоксигруппировку, заключается в том, что сложные эфиры азотной кислоты стероид- спиртов указанной формулы подвергают ацидолизу взаимодействием с 3 - 20-кратным молярным избытком безводного фтористого водорода в галогенированном углеводороде при температурах ниже 20 С.Предлагаемый способ основывается на том, что сложные эфиры стероид-азотной кислоты по отношению к безводному фтористому водороду ведут себя как основания Льюиса и, следовательно, способны обеспечивать необходимую для ацндолиза диссоциацию фтористого водорода.По предлагаемому способу в качестве галогенированного углеводорода применяется преимущественно хлороформ. Количество фтористого водорода в зависимости от природы исходного стероида, составляет 3 - 20 молей на 1 моль стероида. Для нейтрализации реакциму методу поадающих ценами.оксистероидов цетоксигруппы. 5 руппы в виде етворительнымытия эпоксиддующий гидро- выхода к фи стероидам трея упрощение ния 2-оксисте СН;ОН С=О ь мест ли а а ил одоро Изобретение относится к ново лучення 21-оксистероидов, обл ными терапевтическими свойствИзвестен способ получения 21- путем гидролиза защитной 21-а Однако способ защиты 2-оксиг ацетата оказывается неудовл при проведении реакций раскр ного кольца. Кроме того, после лиз 21-ацетоксигруппы с целью зиологически активным 21-окси бует дополнительной стадии.Целью изобретения являет пооцесса.Предлагаемый способ получе роидов общей формулы где К 1 и К 2 - атомы водоозначают двойную связь; Кз 22.09.72 (21) 1832412/23-4 Иностранное предприяти Рихтер Гедеон Ведьесети Дья453833 Пр ед м ет изобретения С 4-ОНС=О я тем, одороСоставигель Т, Илюхинасдактор Л. Емельянова Тсхрсд Е. Борисова Корректор Е. Кашина Тираж 506 Подписное.омптета Совета Министров СССРетений и открытийаушская нао., д. 4/5 Изд,2025 И Государственного по делам изо Москва, Ж, Заказ 740/4Ц 1 р. Сапунова, 2 шография онпой смеси используется 5%-пый водный раствор бикарбоната калия (рН 6 - 7). По предлагаемому способу сырой 9 а-фторр, 21-диоксистероид получается с выходом - 90%, исодержанием выше 90%. 5Преимуществом предлагаемого способа является одновременное протекание ацидолизасложного эфира азотной кислоты и эпоксидного кольца в случае 9 Р,11 р-эпоксистероидов,что дает возможность получить в одну стадию 109 и-фторр,21-диоксистероид. По предлагаемому способу фторированные стероиды посленейтрализации избыточного фтористого водорода легко выделяются из водных растворов.Кроме того, предлагаемый способ позволяет 15избежать применения больших количеств оснований или оснований Льюиса, используемыхв известных способах введения фтора в 9 а-положение стероидов, осложняющих процесс,Пример 1. 2 г (0,0043 моля) сложного 20эф ир а 9 Р,1113-эпокс ни реги а,4-диена,17 а,21 триол,20-дионк,17 а - ацетонид-азотнойкислоты растворяют в 30 мл безводного хлороформа, раствор охлаждают до - 50 С и добавляют к раствору 1 мл фтористого водоро ода (0,05 моля) в 10 мл безводного хлороформа, Реакционную смесь перемешивают 3 ч при0 С и выливают в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната калия. Хлороформную фазу отдсляют, водную часть дважды экстраги- ЗОруют 10 мл хлороформа. Соединенные экстракты промывают дважды водой по 10 мл,сушат и отгоняют хлороформ в вакууме.Остаток размешивают с 10 мл диоксана и затем отгоняют диоксан. Освобожденный от рас- З 5творителя продукт растирают с 20 мл воды.Осаждающиеся желтые кристаллы отфильтровывают и после сушки перекристаллизовываютиз ацетона. Получают 1,49 г 9 а-фторпрегна 1,4-диен -11 Д,16 а,17 а,21 - тетраол - 3,20-дион16,17-ацетонида, т, пл. 260 - 265 С, выход 80%,П р и и е р 2. 2,7 г (0,005 моля) сложногоэфира 9 а-бромпрегна,4-диенр,16 а,17 а,21 тетрол,20-диона,17 а - ацетонид-азотнойкислоты растворяют в 30 мл хлороформа и 45осуществляют реакцию с раствором 1 мл(0,05 моля) фторпстого водорода в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь обрабатываютописанным в примере 1 методом. Получают2,05 г 9 а-бромпрегна,4-диенз,16 а,7 а, 21- о 0тетрол,20-диона,17 а-ацетонида, т. пл,210 - 215 С, выход 83 /о,Пр и и е р 3. 1,95 г (0,005 моля) сложного эфира 17 а,21-диоксипрегна-ен,20-дион- азотной кислоты подвергают ацидолизу описанным в примере 1 методом. Полу.ают 1,46 г 17 с 21-диоксипрегна-ен,20-диона, т. пл.207 - 210 С, выход 85 о/с.П р и м е р 4. 2,03 г (0,005 моля) сложного эфира 1 бя-метилпрегна-ена,21-диол,20- дион-азотной кислоты подвергают ацидолизу описанным в примере 2 методом. Получают 1,62 г 16 а-метплпрегна-ен,20-дион 17 сс,21-диода, т. пл. 172 - 175 С, выход 90%,1. Способ получения 21-оксистероидов общей формулы где К 1 и Кз - атомы водорода или вместе означают двойную связь; К, - водород или ог,- илп Д-гидроксильная группа; К., - водород илп атом а-галогена, причем К, и К 4 могут также означать вместе двойную связь или эпоксидную группу, К; - водород или свободная или этерпфпцировапная о.-гидроксильная группа, и К, - водород, свободная или этерифнцированпая и-гидроксильная группа или а- или 3- мстпльная группа, причем Кб и Кб вместе могут представлять также изопропилидендиоксигруппировку, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса осуществляют ацидолиз сложного эфира азотной кислоты стеронд-спирта вышеуказанной формулы в галогенироваппом углеводороде путем взаимодействия при температуре ниже 20 С с 3 - 20- кратным молярным избытком безводного фторнстого водорода. 2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи й что в ка гестве галогепированного угл да применяют хлороформ.