Способ регенерирования 6-фторхроман-4-она из (r)-6-фтор-4 уреидохроман-4-карбоновой кислоты или из смеси (r)-и (rs)-6 фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 504 С 07 0 311 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ ИОТНРЫТИЙ(54) СПО ХРОМАНХРОМАНСМЕСИ ( ХРОМАН- (57) Из содержащ СОБ РЕГЕНЕРИР -ОНА ИЗ (К)- -КАРБОНОВОИ ) - И (В 5)-6- -КАРБОНОВЫХ бретение кас их гетероцик ОВАНИЯ 6-ФТОР-ФТОР-УРЕИДОИСЛОТЫ ИЛИ ИЗ ТОР-УРЕИДОИСЛОТется кислор ов, в части од- ос(21) (22) (31) (32) (33) (46) (71) (72) (53) (56) 395244425.09.865500626.09,80523, 09.8ПфайэерБернард547.814Патент9-401,ти регенерирования 6-фторхроман- она - исходного продукта для синтеза сорбинила, используемого для лечения хронических осложнений от диабета. Для улучшения процесса окисления его проводят в других условиях. Для регенерации (К) -6-фтор- уреидохроман-карбоновую кислоту или смесь (й) - и (В 5) -6-фтор-уреидохроман-карбоновых кислот подвер. гают окислению перманганатом щелочно. го металла в водной среде при 22- 50 С и рН 4,5-5,0. Оптимально используют 0,7-2 эквивалента (лучше 1-1,2) КМп 0, Способ позволяет повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет уменьшения числа стадий с трех до одной.4 з.п.ф-лы1134Изобретение относится к усовершенствованному способу регенерирова ния 6-фторхроман-она из (Р)-6- фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты или из смеси (Р)- и (Й 5)-6-. фтор-уреидохроман-карбоновых кис лот, который является исходным продуктом в синтезе сорбинила, используемого для лечения хронических осложнений от диабета.Цель изобретения - упрощение процесса за счет окисления (Р)-6-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты или смеси (Р) - и (Р 8)-6-фтор-уреидохроман-карбоновой кислот перманганатом щелочного металла.6-фторхроман-он является исходным соединением синтеза сорбинила, который в несколько стадий превращают в рацемическую (Р 5)-6-фторуреидохроман-карбоновую кислоту, из которой выделяют изомер (5)-6-фтор- уреидохроман-карбоновую кислоту, которую циклизуют в сорбинил. При разделении рацемической уреидокисло" ты в качестве побочного продукта получают (Р)-6-фтор-уреидохроман- карбоновую кислоту, которая обычно загрязнена различными количествами (Р 5)-б-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты. Способ позволяет регенерировать из полученной уреидокислоты или ее смеси исходный б-фторхроман-он.П р и м е р 1, б-фторхроман-он,Смесь 17,3 г (0,11 моль) перманганата калия, 7,2 г (0,12 моль) ледяной уксусной кислоты и 1 л воды перемешивают в а.тмосфере азота до получения раствора (10 мин). К полученному раствору затем добавляют порциями при перемешивании в течение примерно 2 мин 25,4 г ( 0,1 моль ) смеси (Р) - и (Р 5) -6-фтор-уреидохроман-карбоновых кислот(70 ч Р, 30 ч РБ)рН 4,5-5,0. ПолученнуюО взвесь перемешивают 10 мин при 22 С, после чего медленно нагревают доо40 С, затем источник нагрева убирают. Перемешивание продолжают 30 мин, и в течение этого времени температура медленно повышается доо47 С, после чего начинает понижаться. Реакционную смесь вновь нагревают ио перемешивают 30 мин при 50 С.Реакционную смесь охлаждают до 23 С, порциями в течение 30 мин добавляют 41,6 г (0,4 моль) бисульфи 0586 2та натрия при перемешивании. Перемеошивание продолжают 30 мин при 22 С,затем фильтрованием отделяют осадок,промывают водой и высушивают. В результате получают 30,3 г твердогоовещества с т.пл.111-113 С, Полученное твердое вещество суспендируютв 100 мл воды, куда добавляют 15 мл12 н. соляной кислоты с получениемустойчивого рН 1,5. Подкисленнуюсмесь экстрагируют дихлорметаном,объединенные экстракты промывают водой, высушивают над М 950 и концент- .15 рируют в вакууме до объема примерно30 мл взвеси, Полученную взвесь раз-,бавляют 100 мл гексана, после чегоиспарением объем уменьшают до примерно 50 мл. Полученную взвесь от фильтровывают полученное твердоевещество промывают гексаном и высушивают. Получают 11 г (выход бб )б-фторхроман-она, т.пл.112-114 С.Спектр ядерного магнитного резо нанса (60 МГц ) продукта в СОС 19 показал поглощение при 7,9 - 7 (мультиплет, ЗН), 4,65 (триплет,2 Н), 2,8(триплет,2 Н) ррш в нижней областивнутреннего стандарта тетраметилси- ЗО лана.П р и м.е р 2, б-фторхроман-он,Целевой продукт получают оксилением (Р)-6-фтор-уреидохроманкарбоновой кислоты перманганатомкалия по методике примера 1.П р и м е р 3. б-фторхроман-он.Целевой продукт получают аналогично примеру 1, но при замене перманганата калия эквимолярным количеством перманганата лития, перманганата натрия, перманганата кальция или перманганата магния.П р и м е р 4, б-фторхроман-он,Раствор 29,47 кг перманганата 45 калия в 246 л предварительно нагретой до 50 С воды добавляют при перемешивании к 43,27 кг смеси (Р) - и(Р 5)-6-фтор-уреидохроман-карбоновых кислот (70 ч. Р, 30 ч РБ) в946 л воды, также предварительноонагретой до 50 С. Добавление продолжается 1,5 ч, и после добавления примерно половины раствора перманганата добавляют ледяную уксус ную кислоту в количестве, достаточном для установления рН 4,5-5. Перемешивание продолжают еще ЗО мин при50 С и рН 4,5-5, после чего рН понижают до 1,5 добавлением 31,7 л40586 а 40 45 50 55 3 13концентрированной соляной кислоты.К полученной смеси добавляют пороциями при 50 С 28,85 кг кристаллического бисульфита натрия, поддерживая рН 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты (примерно51,5 л). Перемешивание продолжают30 мин при 50 С, после чего смесьфильтруют. Осадок промывают водойо опри 50 С и высушивают при 50 С сполучением первой порции целевогопродукта. Маточный раствор перемешивают 3 дня при 15-20 С и затем фильтруют с получением второй порции целевого продукта. Общий выход составляет 25,2 кг (87%).Препарат 1. (Р 5)-4-Амино-фторхроман-карбоновая кислота.Перемешиваемую взвесь 78 г(0,33 моль) (Р 5) -6-фторспиро-(хроман-4 -имидазолидин -2 ,5 -дионаи 208,3 г (0,66 моль) октагидратагидроокиси бария в 585 мл воды медленно в течение 3 ч нагревают докипения и кипятят 16 ч. Полученнуювзвесь охлажцают до 80 С и в теочение 5 мин добавляют порциями 78 гпорошкообразного (МН) С 0 э. Отмечается умеренное пенообразование.После перемешивания в течение 1,5 чо опри 80 С смесь охлаждают до 60 С ифильтруют через диатомову землю,используя для промывания горячую воду(2 х 100 мл). Объединенные фильтрат ипромывные воды упаривают до 200 мл иоставляют на ночь. Затем добавляютпропан-ол (600 мл), смесь нагреваоют до 70 С для растворения выпавшего осадка. Горячий раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют над диатомовой землей и промывают горячей смесью воды с пропанолом (1:1) . Объединенные фильтрат ипромывные воды испаряют до 200 мл,воду вытесняют 3 х 300 мл свежегопропан-ола. Полученную густуювзвесь разбавляют дополнительно еще200 мл пропан-ола, охлаждают до5 С, фильтруют, гранулируют 0,5 ч ивысушивают на воздухе с получением63,5 г (91,2%) целевого продукта,т,пл.252-253 С (разл.).Препарат 2. (Й 5)-6-фтор-уреидохроман-карбоновая кислота,Способ А.К перемешиваемой взвеси 21,1 г(0,1 моль) (Р 5)-4-амина-фторхроман 4-карбоновой кислоты в 250 мл воды 5 10 15 20 25 30 35 добавляют в течение 2,5 мин порциями16,2 г (0,2 моль) цианата калия, После почти полного растворения раствороперемешивают 22 ч при 23 С, в течение этого времени рН увеличивается с6,8 до 9,1 с образованием истинногораствора. Затем спустя 1 ч добавляют19 мл концентрированной соляной кислоты, поддерживая температуру 2529 С. Полученную взвесь гранулируют1 ч при рН 3,2-3,5, фильтруют, промывают 150 мл воды, частично высушивают на воздухе и затем 18 ч при 5055 С в вакууме с получением 20 г(79 .) целевого продукта,Способ Б.Смесь 47,2 г (0,2 моль) (ЙБ) -6 фторспиро(хроман,4 -имидазолин) -2 ,5 -диона, 28 г (0,7 моль) таблетированной гидроокиси натрия и 600 млводы нагревают до кипения 40 ч. Реакоционную смесь охлаждают до 24 С,рН снижают с 11,8 до 5 добавлением6 н.соляной кислоты. При рН ниже 8отмечено газообразование. После пе -ремешивания взвеси 20 мин при рН 5добавляют в течение 2 мин 32,5 г(0,4 моль) цианата калия. Смесь перемешивают 20 ч, небольшое количествоосадка отфильтровывают и промывают50 мл воды. В объединенных фильтратеи промывных водах доводят рН с 8,5до 4 добавлением 6 н.соляной кислоты. Выпавший осадок выделяют фильтрованием, промывают теплой водойи высушивают на воздухе с получением 39,7 г (выход 78 ) целевого продукта, т.пл.198-199 С (разл.). Препарат 3. (Й) - (+) - (1-фенилэтил) аминовая соль 6-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты. Взвесь 1 0 г 39,4 ммоль (ЙЯ) -6- фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты в 40 мл метанола перемешивают при 45-50"С. К полученной густой взвеси в течение 4 мин добавляют 4,87 г (40,1 ммоль) (Р) в (+) в (1-фенилэтил)амина с образованием раствора. Нагревающую баню убирают, смесь медленно охлаждают до комнатной тем. - пературы, гранулируют 16 ч и фильтруют. Получают 6,4 г (выход 86,6 ) (Р) - (1-фенилэтил) аминовой соли (5)- 6-фтор-уреидохроман-карбоновойО г 25 кислоты, т.пл.206 - 210 С. ",кМаточный раствор от фильтрования испаряют в вакууме с получением 8, 3 г смеси ( Р) - (1 -фен ил э тил) аминовых солей (Р)-6-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты и (Р 5) -6-фтор- уреидохроман-карбоновой кислоты, т,пл.198-200 С, 0 с 1 = - 35,4 (с = 0,5, метанол).Указанную смесь солей распределяют между этилацетатом и водой первоначально устанавливают рН 10. Слой этилацетата отделяют и оптически активный амин вьщеляют испарением, Добавлением соляной кислоты доводят рН до 1-2 в водной фазе, которую затем экстрагируют свежим количеством этилацетата. Органическую фазу дополнительно промывают небольшим количество воды, сушат над Му 504 и испаряют с получением смеси (Й) - и (Р 5)-6-фтор-уреидохроман-карбоновых кислот.Препарат 4. (1 Р,25)-(-)-Эфедриновые соли 6-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты.Способ А.Взвесь 35,6 г (0,14 моль) 6-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты в 1,07 л ацетона нагревают 30 мин до кипения (59 С), после чего охлажадают до 54 С. К полученной взвеси добавляют одной порцией 24,4 г (0,148 моль)(1 Р,25)-эфедрина. Взвесь становится менее густой и образует ся почти истинный раствор. СпустяОменее чем 2 мин при 55 С начинается быстрая кристаллизация. Взвесьо кипятят 2 ч, охлаждают до 40 С и фильтрованием вьщеляют кристаллическое вещество. Получают 26,1 г (1 Р,25) -эфедриновой соли (5)-6-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты, т.пл,204 С (разл.), 03 в = + 37 (с = 1, метанол).Маточный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтрованием выделяют дополнительное количество твердого вещества 1,3 г , т.пл.180- 185 С (разл.), 0 с= 0(с = 1, метанол. Фильтрат испаряют в вакууме с получением 32,9 г смеси (1 Р, 25) -эфедриновых солей (Р) -6 фтор- уреидохроман-карбоновой кислоты и (Р 5)-б-фтор-уреидохроман-каро боновой кислоты, т,пл. 72-90 С, оь = -55,7 (с = 1, метанол) .Полученную смесь солей распределяют между 150 мл дихлорметана и 40586 6150 мл воды и рН доводят до 11,5. Органический слой удаляют и испаряют ввакууме с выделением рециклизованного (1 Р,25) -эфедрина. В водном слоеснижают рН до 3-4 выпавший осадоквьщеляют фильтрованием с получениемсмеси (Р)-6-фтор-уреидохроманкарбоновой кислоты и (Р 5)-6-фтор- 10 уреидохроман-карбоновой кислоты.Взвесь 25 г (1 Р,25)-эфедриновойсоли (5)-6-фтор-уреидохроманкарбоновойкислоты в 250 мл перемешивают и нагревают до кипения, пос- . 16 ле чего смесь охлаждают до 40 С.Фильтрованием осадка получают 24 гочищенной (1 Р,25)-эфедриновой соли(5)-б-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты, т.пл,205 С,д 20 = + 38,2 (с = 1, метанол).Способ Б.Смесь 100 г (Р 5)-6-фтор - 4-уреидохроман-карбоновой кислоты нагревают 30 мин до кипения (65 С), пос ле чего охлаждают до 59 С. К охлажденной смеси добавляют 7,42 мл водыи затем 68 г (1 Р,25) -эфедрина, чтоприводит к образованию обильногоосадка. Полученную смесь кипятято ЗО 45 мин, после чего охлаждают до 27 С.Выпавший осадок выделяют фильтрованием с получением 70,4 г (1 Р,25) -эфедриновой соли (5)-б-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты, ссЬЗ 6 = + 44,36 ( с = 104, метанол),Фильтрат испаряют в вакууме сполучением 116,3 г смеси (1 Р,25)- эфедриновых солей (Р)-6"фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты и 40 (Р 5) -б-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты. Эта смесь солейможет быть превращена в смесь (Р)- б-фтор-уреидохроман-карбоновойкислоты и (Р 5)-6-фтор-уреидохро ман-карбоновой кислоты, используя способ А.Препарат 5. (5) в (+) -6-Фторспиро(хроман,4 -имидазолидин)-2 ,5- дион(Сорбинил).6 О Смесь 9,6 г (1 Р,25)-эфедриновойсоли (5)-6-фтор-уреидохроманкарбоновой кислоты и 68 мл ледянойуксусной кислоты нагревают 1 ч при095 С, после чего испаряют в вакуумео66 при 60 С с получением 20 г маслянистого остатка, который разбавляют50 мл воды при 60 С и 50 мл водыоопри 10 С, В полученной взвеси доводят рН до 4,5 добавлением 4 н.гид15 В качестве перманганата щелочного металла предпочтительно используют перманганат калия в количестве 0,7-2 молярных эквивалента, преимущественно 1-1,2 молярных эквивалента. 20 В качестве исходного реагентапредпочтительно используют смесьЗаказ 4355/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4 7 1340 роокиси натрия, выпавший осадок выделяют фильтрованием с получением 4,7 г сырого заглавного продукта, т.пл.234-240 С, ы,= + 50,5 (с = 1, метанол). 4 г сырого продукта растворяют в 60 мл кипящего абсолютного этанола, этанольный раствор фильтруют и охлаждают до 24 С. После выделения Фильтрованием осадка получают 2 г (8) -(+) -б-фторспиро(хроман, )4 -имидазолидин) -2 ,5 -диона, т,пл.240,5-243 С, о 1 + 55,4 (с = 1, метанол). Предлагаемый способ позволяет упростить процесс за счет уменьшения числа стадий ( вместо30 трех процесс проводят в одну стадию) . 586 8Формула изобретенияСпособ регенерирования 6-фторхроман-она из (В) -6-фтор-уреидохроман-карбоновой кислоты или из смеси (Р)- и (К 5)-6-фтор-уреидохроман-карбоновых кислот в водной среде при рН 4,5 " 5,0, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, (В)-6-фтор- уреидохроман-карбоновую кислоту или смесь (В) - и (Р 5) -6-фтор-уреидохроман-карбоновых кислот подвергают окислению перманганатом щелочного металла при 22-50 С.2, Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве перманганата щелочного металла используют перманганат калия.3. Способ по п.2, о т л и ч а ю" щ и й с я тем, что перманганат калия используют в количестве 0,7- 2 молярных эквивалента.4. Способ по п.З, о т л и ч а ющ и й с я тем, что нерманганат калия используют в количестве 1- 1,2 молярных эквивалента.5. Способ по п.З, о т л и ч а ющ и й с я тем, что 6-Фторхроман- он регенерируют из смеси (й)- и (В 5)- 6-фтор-уреидохроман-карбоновых кислот.