Способ получения 8-бензофурилметил1, 3, 8-триазаспиро-4, 5 деканов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯКП ТУ Союз Соввтсних Соцнвлмстнивсннх Республик( пи а рите 08,01.7124.09,715126 : (33) США3694 .бликовано 05.09,75,бтоллетеиьта опубликования описания 29.10,7 Гасударствеиаый аветет Йаета Наааетраа СССР ае делам аэабретеаай м атауытай) УДК 547.72883 .1.07 (088. 8 3 ю 45) Д Автор,изобретения анецдинанд Гюб рльс ностранная фирмаЦиба-Гейги АГф(71) Заявит СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-БЕНЗОФУРИЛй -ТРИАЗАСПИРО,Е-ДЕКАНОВ-1,3,8 Основанный на действия вторичныхестной реакции взаимо"- аминов со сложными способу подуетид,3,8- , которые облатвами н могут5 евтической прорами оксисоединен ию К -алкилза длагаемый способ метил,3,8-трпа щей формулы ий, приво мешенных получения аспироышленност О 1 К а 1 Е 1 6-М - Вбма с,р) 2 аа 21 я-С-И 5где Р 1 т - незамешенный или замещенный1,2-фенилен;81 8 и К - водоралхндюц,1 и Й 11(- низший алкилен, отделающий атом азота от спироатома уг дадвумя атомами углерода в кольце; Р -во ий, ара род, ал од нли низший 20,тический ид ароматический остаток;атома водорода, водород и низший алки К - вод огруппа;зший алкин 1 ц 1 и ю 1:.шп од,деро оксиалкил Изобретение относится чения новых 8-бензофурил-триазаспиро,5 1-декан дают лекарственными свой найти применение в фармац"бВО 4 и О,Ц- низший алкипен, . отделякиций атом азота от спироатома углерода двумя атомами углерода в кольце;- водород, алифатический, аралифатический или ароматический остаток; 16Я - два атома водорода, водороди низший алкил или оксогруппа;Я - водород, низший алкил или низБший оксиалкил, 15или их ацилпроизводных, М -окисей, четвертичных аммониевых соединений или солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формуль 1. как указано выше,"- имино- или две этерифицированные:в сложный эфир оксигруппы, причем толькоодин из остатков Х и У содеожит атомазота, или металлическая соль этих аминов или иминов, с последуюппгм выделениемпродуктов или превращением полученногосоединения в другое в пределах указанныхзначений, или переводом в его соль, ацилпроизводное, Я -окись или четвертичноеаммониевое .соединение, или превращением1;,или разделением полученной смеси изомербв;или рапематов на отдельные изомеры. илирацематы нли расщеплением полученных25 , рацематов на оптические антиподьг.Приоритет цо признакам: 08.01,71 при,. Ц- водород; 8 - низший алкил, циклоалкил или ароматический остаток;30 ,два атома водорода или водород и низшийалкил; Х - этерифицированная в сложныйэфир.оксигруппа; Т - иминогруппа.24.09.71 при- низший алкил;- водород, алилтический, аралифати,- Э 5,ческий остаток; В к - оксогруппа; Х -СоставительФ.Михайлицьгн Редактор г Шарганова Текред Н,Ханеева Корректор А,Дзесова Заказ ЗЮУ Изл. И Я ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г.59, Бережковская наб 24 где Р - незамещенный или замещенный1, 2-фенилен;8 и 8 - водород или низший8а где Х - этерифипированная в сложныйэфир окси- или аминогрунпа; Рй, Ц3 и 8 имеют вышеуказанные значения,Ьконденсируют с соединением обшей формулы В,зСН СН .ФГ.Рг С Х8агде йй, Ф, К., К, и Й аминогруппа; г - этерифицированная всложный эфир оксигруппа,Тираж 506 Подписное442597 ЛйО рн добавлении к аце 1 родукта 6 н. соляно новому раствору кислоты получают о,лорид, т. пл, 290 Си из 2 фурат спир оответстразл.). ий гидр а,3 г -4,5 екана, 6 г безво шенпол 1 давлении, При использовании сложых эфиров илц других производных кислотв качестве дагентов конденсации применяют,карбонаты, гидроокиси или низшие алкоголяты шеночных или шелочноземельных ме-; 5тдллов, например карбонат натрия, калияили кальция, гидроокись натрия или калия,метилат или этилат натрия или калия, органические основания, например алифатическиеили ароматические третичные амины, такие, 10: как триэгиламин, пиридин, коллидин,Полученные соединения можно переводитьв другие соединения, например, при обработке первичным или вторичным аминомэфиров соответствующих спиртов, таких как Иннзпшй алканоп. Синтезированные первичные или вторичные амины можно ацилировать производными соответствуюшей кислоты., например галоидангидридом или ангидридом кислоты, с последуюшим восстановлевием полученных ацильных производных,таких,как эфиры ини амиды, гидролизованные, паример, кислыми или основнымигидронизуюцими средствами, и кегоны илиаланди, в соответствующие Ц -оксиалкин й1,2-фениленовые ини низшие алкиламиноипп анкилимипосоединения в присутствиикомплексных гидридов металлов, напримербор 1 ядрда натрия или литийалюминийгидрида. Кроме того, из полученных третич- З 0пых аминов преимущественно нри обработке перекисью водорода инн перугольнымикислотами, например надуксусной или пербензойной кислотой, можно получить И-окиси, нри обработке низшими анкилгалогендами ини алкилсульфоиа гами, напримералкинхноридами, алкилбролидами, алкилйодиддми ини 1-толуонсульфонатами, - чет -вертичпые аммониевые соединения.И завсмости от условий реакции цене- фвой продукт получают в свободном виде илив вде соли, которую можно перевести всвободное основание с помощью щелочи илиионооблгепников. Выделенное свободное основанне образует соли с органческими и неорганическими кислотами, такими, как соляиая, бромистоводородная, серная, фосфорная, хлорная, муравьиная, уксусная, пропиоповая, янтарная, гликолевая, л 1 олочцая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиовая, оксималеиновая, пировиноградная, фенялуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая, и-аминосалициловая кислота, эмбоновая, нпкотиновая, метан-, этан-, оксиэтан-, этилен-, галоидбензол-, толуол-, нафтанинсуль фоновая, сульфаниловая, циклогексилсуньфаминовая кислота, метионин, трпптофан, лизин или аргинин.Метод перевода соли в основание и обратно может быть использован для очистки полученных соединений. Исходные вещества или целевые продукты, предсгавняюшпе собой смесь изолеров, можно разделять на отдельные изомеры известыл медтодол, например дробной пере 1 окой, кристаллизацией и/или хроматографией. Рацематы можно разделять на оптические антиподы фракционированпой кристаллизацией Й - или 1,-тартратов, 1 -манатов, солей л 1- дальной кислоты, М -ацетинфеипатов или Я -ацетилкамфасуньфонатов и прев,ращением дпастереоизол 1 ерных солеини сложных эфиров в свободные основания..П р и м е р 1. Смесь 3,7 1 2-бром- метил-метокси, 3-дигидробепзофу,мпа, 3,6 г 1-фенин-оксо,3,8-гриазасппро- -)4,5)-дедкана, 6 г безводного карбоната натрия и 50 мн 2- нронапола кипятяг три дня с обратным хонодпльш 1 кол 1, фпньтруюг, выпаривают финьтрат в вакууме, встряхва ют остаток со смесью 50 мл эфира и 50 лгн воды и два раза недрекристанлизовыпают пз этанола, Получа 1 от 1-фенин- -оксо-(5- -метокс,3-дигидро-бепзофурнлме гин) - -1,3,8-триазаспиро,5 -декан, т. шь 191-192 С, форл 1 улы 2 Аналог ично нрл 1 ерулметил3-дигидробензо-фзнил-оксо,3, Я-тразадиого карб, и 25 мл 2-пропанола кипятят три дня собратным холодильником, фильтруют, выпа5 ривают фильтрат в вакууме, обрабатываютостаток смесью 50 мл эфира и 50 мл воды, эфирный слой экстрагируют воднымраствором лимонной кислоты, объединенныеэкстракты подшелачивают гидроокисью ам 10 мония и экстрагируют эфиром. Экстракты1 высушивают, выпаривают, перекристаллизо вывают остаток из, этанола и получают1-циклогексил-оксо-(5-метокси,31-дигидро-бензофурилметил)-1,3, 8-три 15 азаспиро,51-декан, т, пл. 155-156 С.гоП р и м ер 5. К раствору 50 гд,-1-фенил-,н 4-оксо-(5-метокси, 3-дигид; ро-бензофурилметил) -1,3,8-триазаспиро - 4,5-нененв в 1800 мл енетонв нрн 2 Обавляют при перемешивании раствор 26,4 г, Я -ацетил--фенилаланина в 350 мл аце тона, концентрируют смесь до в 1500 мл,,выдерживаот в течение ночи в холодильни;ке, получечный осадок отфильтровывают иИ;получают соль А, т, пл. 103-105 С (разл,);Маточный раствор концентрируют до:получают соль Б, т, пл. 90-105 С,31 г соли А перекристаллизовываютВО из 325 мл этанола, содержащего 6 млводы, 26 г очищенной соли перекристаллизовывают из 325 мл этанола, содержаперегоняют остаток и получают 1-ацетокси--2-аллил-фторбензол, т, кип. 118-121 С /14 мм рт. ст.Раствор 42 г брома, в 120 мл четыреххлористого углерода прибавляют по кап-; лям к раствору 51 г 1-ацетокси-аллил -4-фторбензола в 150 мл четыреххлористо-, го углерода, перемешивают 1,5 час, обрабатывают 60 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия, и 100 мл воды, отделяют органический слой, высушивают, фильтруют, упаривают в вакууме и получают 1,2-дибром-(2-ацетокси-фторфенил) -пропан.Раствор 15 г метилата натрия в 250 мл этанола прибавляют по каплям к раствору 90 г 1, 2-дибром-( 2-ацетокси-фторфенил)-пропана в 125 мл этанола, кипятят , 2 час с обратным холодильником, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, разбавляют остаток водой и экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт высушивают, фильтт руют, выпаривают фильтрат, перегоняют остаток и получают 2-бромметил-41 торЗЬ 40 45 ЗО 55/15 мм рт,. ст,П р и м е р 4. Смесь 1,1 г 2-бромлртил-метокси,2-дигидробензофурана,ната натрия и 40 мл 2-пропанола после перекристаллизации из смеси ацетон-этанол получают. 1-фенил-оксо-(2,3-дигидро- -2-бензофурилметил) 1,3,8-триазаспиро - 14,5.)-декан, т, пл, 202-205 С.П р и м е р 3. Смесь 2,7. г 2-бром- метил-фтор,3-дигидробензофурана, 2,7 г 1-фенил-оксо,3,8-триазаспиро- -(4,5-декана, 5 г безводного карбоната натрия и 45 мл 2-пропанола обрабатывают, как в примере 1, и получают 1-фенил- -оксо-( 5-фтор,3-дигидро-бензофурилметил)-1,3,8-туазаспиро,5-декан, т. пл, 188-191 С (этанол).Для синтеза исходного 2-бромметил- -фтор,3-дигидробензофурана 125. г 4- -" -фторфенола, 300 мл ацетона;, 160 г .карбоната калия и 135 г аллилбромида кипятят 8 час с обратным холодильником, на следующий день разбавляют 600 мл воды, экстрагируют водный слой 2 х 450 мл ме тиленхлорида, объединенные экстракты про-мывают 225 мл 10%-ного едкого натра высушивают, фильтруют, выпаривают фильтрат. 60 г выделенного 1-аллилоксио -фторбензола нагревают 2,5 час до 220 С, охлаждают и получают 2-аллил-фторфенол.1Слесь 60 г 2-аллил-фторфенола и 102 г уксусного ангидрида кипятят 3 час с обратным холодильником, образовавшуюся уксусную кислоту отгоняют в вакууме,щего 4 мл воды, и 24,5 г выделенных кристаллов перехристаллизовывают из 450 мл этанола. Очищенную соль раство,ряют в воде, подшелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют хлороформом, Экстракт высушивают, выпаривают и получают-1-фенил-оксо-(5-метоси,3-дигидро-бензофурилметил ) -1, 3,8- -триазаспиро,5)-декан, т. пл. 185- 188 С 4=-12,4 (хлороформ).Соль Б растворяют в воде, подщелачивают водным раствором аммиака, экстрагируют хлороформом, после высушиваниявыпаривания экстракта 18,1 г остатка растворяют в 450 мл ацетона, вводят вствор 9,55 г-ацетил-фенилалаина в 180 мл ацетона, концентрируют до ,а 500 мл, охлаждают, отделяют вещество, которое перекристаллизовывают из 400 мл этанола, содержащего 2 мл воды, 17 гполученных кристаллов перекристаллизовывают из 300 мл этанола и полученную соль переводят в свободное основание, какуказано выше, Получают Д -1-фенил-оксо-(5-метокси3-дигидро- -2-бензофурилметил)-1, 3, 8-триазаспиро- - 4,5)-декан, т. пл, 184-186 С; (,Й 1П р и м е р 6. К раствору д,- или (, -1-фенин-оксо-( 5-метокси,3-дигидро-бен;офурилметил)-1,3,8-триаза спиро,5-декана в 100 мл ацетона и 30 мл этанола прибавляют цри перемешивании 0,8 мл метансульфокислоты., затем вводят 20 мл воды и 200 мл эфира, отфильтровывают осадок, . перекристаллиэовывают его иэ воды и получают метансульфонат А,- или-1-фенин-Оксо- -( 5-метокси, 3-дигидро-бенэофурилметил)-1,3,8-триаэаошро,о-левана в ви-; де полугидрата, т. пл. 188-190 С.П р и м е р 7. Смесь 6,6 г 2-бром- метил-метокси,3-дигидробензофурана, 6,3 г 1-феиил-оксо,3,8-триазаспиров(4,5 -декана, 12 г карбоната натрия и 100 мл 2-пропанола кипятят три дня с об ратным холодильником, охлаждают, фильтруют, выпаривают, фильтрат в вакууме, растворягот остаток в эфире, встряхивают растворс 5%-гой соляной кислотой, полученную суспензию фильтруют, сусггендируют остаток в воде и подщеначивают водным раствором . аммиака. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт, фильтруют, выпаривают и ггерекристаллизовьвают Остаток из этанона, получая 1-фенил- -Оксо-(7-метокси,3-дигидро-бензофурилметил)-1,3,8-триаэаспиро-(4,5-декан, т. гл. 170 С.П р и м е р 8, Смесь 12,5 г 2-бромле тин-лютокси- и 2-бромметил-метокси,3-дигидробенэофурана (2;1), 12 г 1-фенин-оксо,3,8-триазаспиро,5 - -декана, 25 г карбоната натрия и 200 мл 2-пропанола кипятят три дня с обратныл холодильником при перемешивании, охлажда-. кт, фильтруют, выпаривают фильтрат и раст-, воряют остаток в эфире. Раствор встряхивают с 5%-ной соллной кислотой; водный слой подщеначивают алмиаком и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают, вьцгаривают и хроматографируют остаток на колонке с силикагенем, элюируя смесью бенэон-метлног (9;1). Сначала выделяют 1- -ченог-оксо-( 4-метокси,3-дигидро- -2-бен офурипм етнл )-2, 3, 8-триазаспиро - 4,5-декан, 86,0.ИК-сггектр, слг 1: 3193, 1695, 1590, 1195, 804, 749 и 690.Затем энюирукт 1-фенин-оксо-(6- -ме токси, 3-дигидро-бензофуриллгетин) - -1,3,8-триазаспиро,5-декан,7,0.ИК-сектрэ см 1: 3194, 1695, 1590, 1195, 785, 749 и 690.Дня синтеза исходного вещества смесь 100 г З-метоксифенола, 70 мл аллилбром ида, 1 20 г карбоната калия и 200 мл ацетона кипятят 8 час с обратным холодильником при перемешивании, разбавляютводой и экстрагируют 500 мл эфира, Экст 1ракт промывают 5%-ным едким натролг и 5 ВОДОЙ, ВысушиВают, Вьгпаривагот и получаютЗ-аллилоксианизол, который растворпгт в200 мл Ц г 4 -диметиланилина, кипятят2 час с обратным холодильником, охлаждают, выливают 1 га колотый лед, подкисняют 10 соляной кислотой, экстрагируют эфиром,промывают экстракт водой и встряхиваютс 5%-ным едким натром. Водную фазуподкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, выпарн вают, кипятят остаток 3 час с обратнымхолодильником в присутствии 125 мл уксусного ангидрида, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают, выпаривают фильтрат в вакууме, разбавляют 20 водой, экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт, выпаривают и получаютсмесь 2-бромметил-метокси- и 2-бромметил-б-метокси, 3-дигидробенэофурана, (2:1), которую очищают перед синтезом.25 П р и м е р 9. Смесь 3,1 г 2-бромметил-метил-метокси, 3-дигидробензофурана, 2,9 г 1-фенин-оксо,3,8.-триазаспиро-( 4,5)-декана, 6 г карбонатанатрия и 50 мл 4-метил-пентанона ки:пятят неделю с обратным холодггльникомпри перемешивании, охлаждают, фильтруют,промывают фильтрат водой и 5%-ной соляной кислотой, объединенные водные раст,воры подшелачивают аммиаком, экстрагируЗб ют Хлороформом, высушивают экстракт,выпаривают его в вакууме и хроматографируют остаток на хононке с силикагелем,элюируя смесью хлорофорлг-диэтиггалнш(9:1). Получают 1-фенин-оксо-(5- 40 -метокси-метю,3-дигидро-бенэофурнлметил)-1,3,р-триаэас 11 нро,51-декан, Й у 6,0, т. пл, гидрохнорида280-282 С (разн,).Для получения исходного вещества 4 смесь 100 г 4-метоксифенола, 73 г 3- 45-хлор-метилпропены, 117 г карбонатакалия и 200 мл ацетона кипятят 12 часс обратным холодильником при перемешнвании, охлаждают, разбавляют водой, 50 экстрагируют эфиром, промывают экстракт5%-ным едким натром, высушивают, выгаривают в вакууме и получают 4-метиллш- оксианнзол, который разбавляют равньлобъемом г, Я -диметиланннина, кипятят 55 6 час с обратным холодильником, охлаждают, выливают на нед и поикисляют со- ляной кислотой. Смесь экстраггруют эфиром, промывают экстракт водой, вьсушивают, вьцгаривают в вакууме, растворяют=-38 С (хлороформ).К раствору 0,68 г г -5-метокси- -2,3-дигидро-бензофуранкарбоновой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана прибавляют 0,15 г литийалюминийгидрида, кипятят 1 час, охлаждают, прибавляют 0,15 мл воды, 0,3 мл 12%-ного едкого натра и 0,45 мд воды, фильтруют, упариМ- ют фильтрат в вакууме, растворяют остаток в бензоле, фильтруют, уегаривают фидьтрат в вакууме и получают-2-оксиметил- -5-метокси, З-дигидробензофуран, (.Се,е 1 ро=-49 (хлороформ), Аналогичным образом -кислоту переводят в соответствующий Я -спирт, 41 =+45 (хдороформ).К раствору 0,5 г , -2-оксиметил- -метокси-дигидробензофурана е 5 мл пиридина прибавляют 0,7 5 мл хдорида и 1 -тол уолсульфоновой кислоты, перемешивают в течение ночи при комнатной телаеературе, прибавляют 5 мл воды, перемешивают 10 мин, разбавдяюг водой и экстрагируют бензодом. Экстракт промывают 5%-ной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают, упаре 1 ва 1 от в вакууме, растирают остаток с эфиром и получают 1 -2-(тозидоксиметил)- -5-метокси,3-дигидробензофуран, т. пл.80-81 С.П р и м е р 12, Смесь 10 г 1-фене 1 д- -5 - бис-( 2-тозилоксиэтил)-2, 3-дигеедро- -имидазодона, 3,2 г 2-аминометин-ацетил,3-дигидробензофурана, 20 г карбоната натрия и 50 мл изопропанола кипятят три дня при перемешивании, фильтруют в горячем состоянии, упаривают фильтрат в вакууме и перел 1 ешйвают остаток со смесью, состоящей из 50 мл воды и 50 мл эфира. Осадок отфильтровывают, перекристалдизовывают из ацетона и получают 1-фенин- -оксо-( 5-ацетил,3-дигидро-бензофурилметид) -1, 3, 8-триазаспиро, 5 -декан, т. пд. 166-168 С.ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИСХОДНОГО СОЕДИНЕЕЕИЯ К расгвору 20 г 1,5-диокси"пентаеЕоега и 15,8 г анилина в 70 мл уксусной кислоты. прибавляют по каплям при перемешиваниио -и 45 1. раствор 11,1 г цианида калия в 30 мл воды, выдерживают один день прикомнатной температуре, выливают на 100 гльда и экстрагируют хлороформом. Экстракт, вь 1 сушивают, упаривают и выделяют нитрил-фениламино ф -( 2-оксиэтил)-оксе 1- маслиной кислоты.Смесь 20 г полученного нитрила и 90 г80%-ной серной кислоты нагревают 10 миндо 70 С, выливают на дед, подшедачиваютаммиаком, экстрагируют хлороформом, высушивают и упаривают экстракт и получаютсоответствующий амид, 30 г которого и5 60 мл формамида перемешивают 12 час прио170 С, охлаждают, разсавдяют водой, экстрагируют хлороформом ., высушимют экстракт, упаривают, растворяют остаток в100 мл пиридина, охлаждают до 5 С и10 при этой температуре прибавляют при перемешивании 34 г хлорида и-толуолсульфоновой кислотьь Смесь перемешивают втечение ночи при комнатной температуре,медленно прибавляют 300 мл воды, экстИ рагируют хлороформом, прол 1 ывают экстрак 15%-ной соляной кислотой и водой, высушивают, упаривают в вакууме, и лодучаЕот1-фенин-бис-( 2-тозиоксиэтил ) -2, Э-дигидро-пмидазолон,П р и м е р 13. 13,2 г 2-бра:Елгетил-метокси, З-дигидробензофурана,10,г З-метил-.2,4-диоксо,3, 8-триазаспе 1 ро- (4,5)-декана, 20 г карбопата натрия и 200 мл изопропанола кевеятят тридня при перемешивании с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии,упаривают фильтрат, растворяют остаток еметиленхлориде, встряхивают с 5%-нойметансудьфоновой кислотой, подшедачиваютЗ 0 водную фазу аммиаком и экстрагируютхлороформом. Экстракт высушивают, упаривают и получают Э-метин,4-диоксо- (5-метокси, 3-дигидро-(нлЕзофуре 1 дл 1- тид)-1,3,8-триазаспиро,5-декан, т,35,пл. 183-187 С.Исходное вещество получают следу 1 ощ 11 л 1образом. Раствор 20 г В-бензил-Э-метил, 4-диоксо, 3, 8-триазасггиро- ( 1, Я -де.кана в 200 мл 90%-ной уксусной к 11 сноты40гидрируют в присутствии 5 г катализатора,40 мл 4-метил-пентанона прибавляютпо каплям при перел 1 ешивании к сл 1 еси4,5 г 1-фенин-оксо,3, йриа:1 аси 11 ро 55 -(4,5-декана, 7,4 г карбоната натрия,кристаллика йодида калия и 200 мл 4-л 1- тил-пентанона, кипятят три дня, охлажп- ют и фильтруют. Осадок прол 1 ывают 4-метил-пентаноном и водой, экстрагируютфильтрат 5%-ной соляной кислотой, поди 1 епри перемешивании, фильтруют, промывают остаток ацетоном, объединенные фильтраты упаривают в вакууме, растворяют остаток в эфире, промывают раствор 1 н. едким нат ром и водой, высушивают, упаривают и получают 4-кротилоксианизол.4-Кротилоксианизол растворяют в 300 миЯ, К -диметиланилина, кипятят 4 час с обратным холодильником, охлаждают, вылива- О.ют в 3 н, соляную кислоту, экстрагируют .эфиром, промывают экстракт водой, высушивают и упаривают, Остаток растворяют ,в петролейном эфире, экстрагируют раствором, состоящим из 35 г едкого кали, 5 25 мл воды и 100 мл метанола, разбавляют водную фазу водой, подкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, упаривают и получают 2-(2- -бут-енил)-4-метоксифенол.130 г 2-(2-бут-енин)-4-метоксифенола и 220 мл уксусного ангидрида кипятят 3 час с обратным холодильнттком; упаривают в вакууме и выделяют соответствующий фенолацетат, к раствору 30,2 г которого в 80 лл четыреххлористого углерода прибавлятот по каплям нри перемешивании и 25 С раствор 22,2 г брома в 80 млчетыреххлористого углерода, через 2 час промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают, унаривают и получатот 4-ацетокси-( 3, 4-дибром-бутнл )-анизол.Полученное соединение растворяют в75 мл этанола, смешивают с раствором 7,6 г метилата натрия в 180 мл этанола, перемешивают 2 час прн комнатной температуре, фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме, разбавляют остаток водой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, унаривают и перегоняют остаток, отделяя фракцию 2-бромл 1 етид-летин- -метокси,3-дш идробензофурана, т. кин.115-118 С/0,1 лтм. 45 Предлтет изобретения Способ получения 8-бензофуриллетии,3,8-трназасниро,5-деканов общейформулы506С=К кси,3-дигидробензофурана, кипятят,75 мин, постоянно добавляя по 10 млводы, чтобы смесь была гомогенной. Реакционную смесь упарнвают в вакууме,растворяют остаток в 200 мл воды., концентрируют в вакууме, экстрагируют, остаток 5 х 300 мл эфира, высушивают экстракт, уттаривают, перегоняют остаток ивыделяют фракцию т 1, т, -2-оксиметил-метокси,3-дигидробензофурана, кипящую 1ц 108-110 оС/0,1 мм, т. пл, 42-43 С.К раствору 39,08 г. цт, -2-оксиметил-метокси, 3-дигидробензофурана в350 мл пиридина в течение 15 мин прибавляют при перемешивании 56,.3 г Я - 1-10-камфасульфонилхлорпда, поддерживаятемпературу 18-20 С, выдерживают втечение ночи при комнатнойтемпературе,упаривают в вакууме, встряхивают остатоксо смесью 600 мл метиленхлорида и 1370 Юмл 4%о-ной ледяной соляной кислоты.Органическую фазу отделяют, промываютводой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из875 мл метанола, промывают два раза 25125 мл метанола, снова перекристаллизовывают пз 600 мл кипящего метанола,охлаждают до комнатной температуры, отделяют осадок, промывают его два раза125 мл метанола и получают ( -2- ЗО-метил-метокси,3-дигидробензофурана, 354,5 г 1-фенин-оксо,3,8-триазаспиров(4,5-декана, 8 г сухого карбоната натрия, 01 г йодида натрия и 100 мл 4-метил-нентанона кипятят три дня с об-,ратным холодильником при ттерел 1 ешивании, 40фнльтру 1 от в горячем состоянии, промываютостаток ацетоном, объединенные фильтратыунарнвают в вакууме, растворяют остатокв 200 мл эфира, энстрагируют 200 мл1 н. соляной кислоты, охлаждают экстракт и отделяют 1-фенил-оксо-( 3-метил-метокси,3-дигидро-бензофурилметил)-1,3,8-трназасниро,5 ) в дек, т.нл. 295 С, который суспендируют в 100ми метиленхлоридй, Встряхъизают с воднымраствором аммиака до растворения твердойфазы, органическую фазу отделяют, упаривают в вакууме и перекристаллизовываютостаток из зтаноиа, получая соответствующее свободное основание, т. пл. 200-205 Со,Для получения исходного ве 1 нества 92 г4-метоксифенола, 100 г кротилбромида,100 г карбоната калия и 300 мл ацетонакипятят 6 час с обратным холодильником В, 8 О1 1 11СН (;тт а 1 СРь с мв Сй аЬ Й8