415882

ЕС:Ет-ОО.щЮВАТЕ 11 Т",0. ",.,1-СГ библмот и М а 5882 ОП ИСА Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Сове 1 ских Социалистических РеспубликГосударствеииый коиите Совета Министров СССР по делам изобретений публиковано 15.02.74, Бюллетень М 53) УДК 547,891.1(Швейцария) 54) СПОСОБ ПОЛУЧ В1Х формулы в их получе(61) Зависимый от патента Изобретение относится,к опособу получения изводных тиепина обшей Формулы где Х - атом серы, У - одинарная связь в пятичленном цикле или Х - одинарная связь в пятичленном цикле, У в атом серы.Соединения, описываемые этой формулой, находят применение в медицине как вещества, обладающие фармаколотичеоким действием.Известен способ получения аналогичных производных, относящихся к группе дибензотиепинпирролов, которые получают,взаимодействием бисбромметилдибензотиепинов с аминами.Соединения приведенной вышелитературе не описаны. С целью ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕПИНА ния,предлагают способ, который заключаетсяв гидролизе соединений общей формулы где Х и У имеют указанные выше значения и 5 Я - остаток оргавической кислоты. Такимиостатками могут быть циано-, хлоркарбонил-, алканоил-, аренкарбонилгрупна или остаток монофункционального производного угольной, тиоугольной или дитиоугольной кислоты. О Гидролиз осуществляют известным способом нагреванием указанных соединении со щелочью в водносниртовой среде или кипячением с водным раствором минеральной кислоты, например со смесью 85%-ной фосфор ной и муравьиной кислоты, или с 48%-нойбромистоводородной кислотой.Целевые продукты получают в виде основания или соли с неорганическими или органическими кислотами, например такими, как хлористоводородная, серная, фосфорная, алкансульфоки слота, уксусная, лимонная, щавелевая, бензойная, салициловая кислота и т. п.П р и м е р 1, а) 4,3 г сложного этилового эфира 2,3-дигидроН-тиено (2,3: 2,3) (1) оензотиепино (4,5-с) пиррол-,карбоновой кислоты в течение 1 час кипятят с обратным холодильником вместе с раствором 4,3 т гидроокиси калия в 43 мл абсолютного этанола. Затем этанол из реакцконной смеси оггоняюг в вакууме. К остатку прибавляют воду и сырье экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остается 1,83 г сырого 2,3-дитидроН-тиено (2,3: 2,3) (1) бензотивпино (4,5-с) пиррола. Полученное сырое основание растворяют в 30 мл абсолютного ацетона и доводят 0,68 г метансульфокислоты до нейтрального состояния, после чего метансульфонат плавится при 215 - 218 С после перекристаллизации из изопропанола. Выход 2,5 г, 56% от теоретического.Исходный продукт получают следующим образом:б) 6 г 2-аллил,3-дигидроН-тиено(2,3: 2, 3) (1) бензотиепино(4,5-с) пиррола растворяют в 50 мл абсолютного бензола и раствор при перемешивании кипятя г с обратным холодильником. В течение 1 час прибавляют по капле раствор 3,3 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл абсолютного бензола и одновременно отгоняют образующийся аллилхлорид. После окончания прибавления по капле еще 1 час кипятят и охлаждают до комнатной температуры. Реакционный раствор промывают сначала 2 н. соляной кислотоц и затем водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают,в вакууме до небольшого объема, получают сложный этиловый эфир 2,3-дигидроН-тиено (2, 3: 2,3) (1) бензотиепино(4,5-с) пиррол - 2- карбоновой кислоты, т. пл, 156 - 159 С; выход 5,5 г (83/а от теоретического).Исходный продукт от б) получают следующим образом:в) 20,1 г 4,5-бисбромметилтиено (2,3-Ь) (1) бензотиепина растворяют в 96 мл абсолютного бензола. Этот раствор 1 прибавляют по капле в течение 1 час при 40 С к раствору 28,5 г аллиламина в 74 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час при 50 С и затем отгоняют растворитель и избыточный метиламин. К остатку прибавляют 50 мл,воды и,полученную эмульсию экстрагируют простым эфиром.Простоэфирный раствор промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток представляет собой 2-аллил,3-дигидро - 1 Н-тиено(2,3: 2,3) (1) бензотиепино(4,5-с):пиррол. Выход 10,0 г 67,5 а/а от теоретического.8,5 г полученного сырого основания растворяют в 40 мл абсолютного ацетона и ос 5 10 15 20 25 зо 35 40 45 5 о 55 60 65 торожно прибавляют 3,0 г метансульфокислоты, метансульфонат плавится прои 222 - 225 С после ,перекристаллизации из изопропанола; выход 9,5 т (64% от теоретического). Исходное вещество от в) получают следующим образом:г) к раствору 290 г тиено (2,3-Ь) (1) бензотиепин(5 Н)-она, т. пл, 122 - 123 С в 2,870 л абсолютного бензола прибавляют по капле 1 в течение 30 мин суспензию 56 г амида натрия в 130 мл абсолютного толуола при 60 - 70 С и смесь затем в течение 2 час кипятят с обратным холодильником, После этого нолучепную суспензию охлаждают до 45 С и в течение 1 час прибавляют по капле 281 г метилйодида, причем температуру удерживают при 40 - 45 С. При этой температуре реакционную смесь перемешивают в течение 40 час, затем еще раз прибавляют 101 г метилйодида и в течение дальнейших 24 час нагревают до 55 - 60 С; затем еще 24 час кипятят с обратным холодильником. После этого суспензкю охлаждают до 10 С,и прибавляют по капле 300 мл воды, Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпариваюг в вакууме.Остаток, которыц очищается путем фракционированной кристаллизации из метанола, дает 5 - метилтиено(2,3-Ь) (1) бензоткепин(5 Н)-он, т. пл, 107 - 108 С; выход 162 г, 53/а от теоретического,д) К раствору Гриньяра, пригоговленному из 30 г магния, 400 мл абсолютного простого эфира и 172 г метилйодида, прибавляют по капле в течение 2 час при хорошем псремешивании раствор 150 г 5-метилтиено(2,3-Ь) (1)бензотиепин(5 Н)-она в 600 мл абсолютного бензола, причем удерживают температуру реакции от - 5 до 0 С. Затем реакционную смесь нагревают до 45 С и при этой температуре перемешивают еще 15 час. Затем охлаждают до 0 С и смесь прибавляют к раствору 340 г хлорида аммония в 1 л холодной воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагкруюг бензолом. Соединенные органические растворы промыва 1 о 1 водой, высушивают над сульфатом натрия к выпаривают в вакууме. Перекристаллкзовыванньш из метанола остаток дает 4,5-диметил - 4,5- дигкдротиено(2,3-Ь) (1) бензотиепцн-ол, т. пл, 118 - 120 С; выход 135 г (84,5 а/а от теоретического).е) 135 г 4,5-диметил - 4,5 - дигидротиено(2, 3-Ь)(1) бензотиепин-ола кипятят с обратным холодильником в течение 5 час прк перемешивапии в 700 мл 2 н. соляной кислоты. Затем смесь охлаждают до 20 С, экстрагируот простым эфиром, органическую фазу промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают,Остаток расгворяют в 675 мл абсолютного этанола, прибавляют 135 г гидроокиси калия и смесь затем в течение 36 час кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выливают в воду и сырье экстрагируют простым эфиром, Раствор про 415882стого эфира промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, 4,5 - диметилтиено(2,3-6) (1) бензотиепин, плавится при 69 - 71 С после перекристаллизации из простого петролейного эфира; выход 94 г, 74,5% от теоретического.ж) 34 г 4,5 - диметилтиено (2,3-11) (1) бензотиепина растворяют в 630 мл четыреххлористого углерода и к раствору прибавляют 49,5 г Л-бромсукцинимида и 0,35 г перекиси бензоила. При перемешивании и при освещении двумя лампами по 200 вт или одной УФ-лампой смесь нагревают до кипения. Кипятят до тех пор, пока не подвергнулся взаи- модс 11 сгви 1 О весь У-бромсукцинимид, что продолжается приблизительно 2 час. После этого реакционную смесь охлаждают до 20 С и отделяют от сукцинимида путем фильтрации. Фильтрат промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Перекр исталлизовы ванный из бензола остаток дает 4,5-бисбромметилтиено (2,3-Ь) (1) бензотиепин, т. пл. 131 - 134 С; выход 48 г (86% от теоретического).П р и м е р 2. а) 3,5 г сложного этилового эфира 2,3-дигидроН-тиено(3,2: 2,3) (1) бепзотиепин (4,5-с) пиррол-карбоновой кислоты в течение 4 час кипятят с обратнымхолодильником вместе с раствором 3,5 г гидроокиси калия в 35 мл абсолютчого этанола. Затем этанол из реакционной смеси отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют воду и суспензию экстрагируют простым эфиром. Просто- эфирный раствор промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. В качестве остатка остается 2,3-дигидроН- тиено(3,2: 2,3)(1) бензотиепино(4,5-с) пиррол в виде сырья.2 г сырого основания растворяют в 20 мл абсолютного ацетона и доводят 0,75 г метансульфокислоты до нейтрального состояния, после чего метансульфонат выкристаллизовывается и плавится при 210 - 212 С; выход 1,7 г, 45,5% от теоретического.Исходное соединение получают следующим образом:б) 6,0,г 2-аллил - 2,3 - дигидроН-тиено(3 2: 2,3) (1) бепзотиепино(4,5-с) пиррола растворяют в 50 мл абсолютного бензола и при персмешивании нагревают до кипения. Затем в течение, получаса прибавляют по капле раствор 3,3 г сложенного этилового эфира хлор- муравьиной кислоты в 50 мл абсолютного бензола, одновременно отгоняют образованный аллилхлорид и кипятят еще 1 час с обратным холодильником. Охлажденный до комнатной температуры раствор бензола промывают сперва 2 н. соляной кислотой и затем водой, высушивают над сульфатом натрия и выпарива 1 ОТ в вакууме до небольшого обьема, после чего выкристаллизовывается сложный э гиловый эфир 2,3-дигидроН-тиено (3, 2: 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пиррол- карбоновой кислоты, т. пл. 121 - 124 С;,выход 5,56 г (84% от теоретического). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Исходнос соединение от б) получают следующим Образом:в) 22,1 г 4,5-бисбромметил-тиено(3,2-6) (1) бензотиепина растворяют в 100 мл абсолютного бензола. Этот раствор прибавляют по капле в течение 1 час при 40 "С к раствору 31,5 г аллиламипа в 100 мл метанола, Реакционную смесь перемешивают еще 1 час при 50 С и затем отгоня 1 от растворитель и избыточный метиламин. К, остатку прибавляют 65 мл воды и полученную эмульсию экстрапируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают, Остаток представляет собой 2 - метил,3-дигидроН-тиено (3, 2: 2,3) (1) бензотпеш 1 по (4,5-с);1 иррол.Полученное сырое основание растворяют в 85 мл абсолютного ацетона и осторожно доводят метансульфокислотои до нейтрачьного состояния, после чего мстансульфонат плавится при 217 - 220 С после перекристаллизации из абсолютного этанола - простого эфира; выход 1.5 г (53,5% от теоретического),Исхолиос Вещество поч ча 1 от счеду 1 ощим образом:г) прибавчя 1 о Ио капле при перемешивании к раствору 290 г тиено (3,2-1) (1) бензотиепин(5 Н)-она (сравни И. Р, Гейги ЛГ, бельгийский патент ЛЪ 715363), т, пл. 138 - 140 С, в 2,870 л абсолютного бензола в течение 30 мин при 60 - 70 С суспснзию 56 г амида натрия в 130 мл абсолютного толуола и смесь затем в течение 2 час кипятят с обратным холодильником. 11 осле этого полученную суспензию охлаждают до 45 С и в течение 1 час прибавляют по капле 281 г метилйодида, причем температуру удерживают при 40 - 45 С. При этой температуре реакционную смесь перемешивают еще 40 час, затем еще раз прпоавля 1 от 101 г метилйодида, удерживают еще 24 час при 55 - 60 С и затем 24 час кипятят с обратным холодильником, После этого сус:епзию охлаждают до 10 С и прибавляю", по капле 300 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпариВают В В 1 куумс. Остаток, кото 11 ый Очищается 1 гТе.1 франц 1 оииповаинОЙ крпстал;1 изации из метанола, дает 5-метилтиено(3,2-Ь) (1) бензотиепин- (5 Н) -он, т. пл. 110 - 111 С; выход 168 г (54,5% от теоретического).д) К раствору Грипьяра, приготовленному из 30 г магния, 400 мл абсочюгного простого эфира и 172 г мстилйодида, прпбавляюг по капле в течение 2 час прп хорошем псремешивании раствор 150 г 5-мстилтиено(3,2-11) (1) бензотиепин(5 Н) -опа в 600 мл абсолютного бензола, причем удержива 1 от температуру реакции от - 5 до 0 С. Затем реакционную смесь нагревают до 45 С, при этой температуре псремсшпвают еще 15 час, охлажда 10 т до 0 С и смесь прибавля 1 от :. раство 1 ту 340 г хлорида аммония В 1000 мл холодной воды, Органическую фазу отделя 1 О и вод) выше зн ической евой про и соли н логы,чения и ислоты, укт выор ганиприоритет от 23заявке19061/6Ведомство Швейцаризнаку: декабря , подании, устаКонвенционный 1969 г., согласно ной в Патентное навливается по п У - атом серы,Х в одинарнвяз декабряподан- устанавизводных тиепина об Способ получения пей формулы авитель А. Платошкин Техред 3. Тараненко Корректор О, Тю Редактор Л, Новожилов Тираж 506Совета Министрооткрытийнаб д, 4/5 Изд.1290 сударственного комитета по делам изобретений и Москва, Ж, Раушскаяаказ 2046/14 ПодписноеСР Типография, пр. Сапунова, 2 ную фазу экстрагируют бензолом. Соединенные растворы промывают, водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. В качестве остатка остается 160 г 4,5-диметил - 4,5 - дигидротиено(4,2-6) (1) бензотиепин-ола в виде вязкого малосла.е) 129 г полученного по в) сырья кипятят с обратным холодильником в течение 5 час при перемешивании,в 645 мл 2 н. соляной кислоты, Затем смесь охлаждают до 20 С, экстрагируют простым эфиром, органическую фазу промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток растворяют в 645 мл абсолютного этанола, прибавляют 129 г гидроокиси калия к раствору и смесь в течение 36 час кипятят с оорагным холодильником, Затем реакционную смесь выливают на воду и эксграгируют лростым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают над карбонатом калия и вьппаривают. Остаток, 4,5-диметилтиено (3, 2-6) (1) бензотиепин, плавится при 69 - 70 С после перекристаллизации из смеси растворителей ;лз одной части простого эфира и двух частей метанола); выход 70 г (58,5% от теорегичеакого).ж) 55 г полученного по,г) соединения рас творяют в 1,130 л четыреххлористого углеро. да и к раствору прибавляют 81 г Уибромсукцинимида и 0,56 г перекиси бензоила. При перемешивании и при освещении двумя лампами по 200 вт или одной УФ-лампой смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не подвергнется взаимодействию весь У-бромсукцинимид, что продолжается приблизительно 30 мин. После этого реакционную смесь охлаждают до 20 С:и отделяют от сукцинимида путем фильтрации. Фильтрат промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и вполне выпаривают в вакууме. Перекристаллизовыванный из метанола остаток дает 4,5-бисбромметилтиено (3,2-6) (1) бензотиепин, т. пл. 100 - 102 С; выход 68 г (75% от теорегического).Предмет изобретения где Х - атом серы, У - одинарная связь в пятичленном цикле или Х - одинарная связь в пятичленном цикле, У - атом серы, отл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение обшей фор- мулы 30 где Х и У имеют указанные К является остатком орган подвергают гидролизу и цел деляют,в виде основания и чеокой или органической кис Конвенционный .приоритет от 23 1969 г согласно заявке19062/69 45 ной в то же Патентное Ведомство,ливается по признаку: Х - атом серы,У одинарная связь.