Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей

Номер патента: 1470184

Авторы: Лесли, Роберт, Ронэлд

ZIP архив

Текст

СООЗ СОВЕТСНИХОЦИАЛИСТИЧВСНИХРЕСПУБЛИК АЗ 80 147 ЕТЕН ПА ЕН 02145/(54) СПОСОБ ЗАИЕЩЕННЫХ ТО ИАЦЕВТИЧЕСКИ (57) Изобрете циклических с способа получ ных толунитр- Ск или К, и К , св атомами углерода ным кольцом, к к язан-,где К и Р1 3 ные с соседним вместе с бензо и отармакологическими Изобретен способу озамещенлей, обл носитсяетероциили их енн олучения новых ых толунитрило оиствами ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССРОПИСАНИЕ ИЗ(72) Роберт Иэфьюс Баумэн (СВ),Ронэлд Эдуард Стил (08) и Лесли Джстэн Браун (СВ)(56) Бюлер К., Пирсон Д, Органичсинтезы, ч. 1, И.: Иир, 1973, с. ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛОЛУНИТРИЛОВ ИЛИ ИХ ФАРПРИЕИЛЕ%1 Х СОЛЕЙ ние касается гетерооединений, в частности ения гетероциклозамещенилов общей Формулы 1В 7 Э 233/64, 249/08, 213/24 рому они присоединены, образуют нафталиновое кольцо; К " Н, фенил (онможет быть замещен СВ, галогеном,низшей алкоксигруппой, низшим алкилом, оксигруппой или СР ), пиридилили тиенил; Ч - 1-имидазолил,1-(1,2,4- или 1,3 4)-триазолил ил.1-имидазолил, замещенный низшималкилом, или их Фармацевтическиприемлемых солей, обладающих свойством ингибировать ароматаэу, что можетбыть использовано в медицине, Цель -создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез це"левых соединений ведут реакцией соединения Формулы 11, Ы-Н, где.Иуказано выше или означает их М-динизший алкил-карбамоил-производное среакционно-способным этерифицированным производным соединения Формулы1, где И=ОН. Целевой продукт выцеляют в свободном виде или в видесоли, или для получения соединения,где 1 = оксифенил, соединение сР = алкоксифенил обрабатывают тригалогенидом фосфора, или где К =Фенил, соединение с К, галогенфенил обрабатывают гидразингидратом вприсутствии РЙ на угле с выделениемцелевого продукта в свободном видеили в виде соли, Новые соединенияв 500-6000 раз более активны, чемтестолактон, при низкой токсичности.Цель изобретения - синтез новыхсоединений, обладающих свойствамиингибировать ароматазу и являющихсяв 500-6000 раз более активными по5сравнению с тестолактоном, применяемым для тех же целейНиже приведены примеры полученияпредлагаемых соединений. Если нетиных указаний, все выпаривания проводят при пониженном павлении, предочтительно равном 20-130 мбар,труктура конечных продуктов, промежуточных веществ и исходных материалов подтверждается аналитическимиМетодами (например, масс-спектрометрией, ИК-спектроскопией, ЯМРСпектроскопией). Использованы следующие сокращения: НС 1 - хлористоводородная кислота, ТГФ - тетрагидрофу1 ан, ДМФА - диметилформамид.П р и м е р 1. а) Раствор альфабром-толунитрила (86,6 г) в дихлорМетане (1000 мл) смешивают с имидазо том (68,0 г) . Смесь перемешивают при 25комнатной температуре в течение 15 ч,а затем разбавляют водой (1000 мл).1 ерастворенное твердое вещество уда 4 яют Фильтрованием и отделенныйорганический раствор затем быстро 30Промывают водой (5 х 200 мп) для уда,Пения избытка имидазола, после чегоосушают (М 8 БО, ). Неочищенный продукт,Полученный при отгонке растворителя,Может быть очищен растиранием с хоголодным диэтиловым эфиром (200 мл) сПолучением 4-(1-имидазолилметил)6 ензонитрила, т,пл, 99-101 С, НС 1соль, т.пл. 142- 144 С,40Аналогично получают:Ь) 2-(1-имидазолилметил) в .бензоо, нитрила гидрохлорид, т.пл. 176-177 С;с) 4(1-имидазолилметил)- 1-нафтонитрила гщрохлорид, т.пл,10-212 С (разл.). П р и м е р 2, Раствор 4-(альфафхлор-цианобензил)-бензонитрила ,20,2 г) и имидазола (16,3 г) в ЦМФА ,130 мл) перемешивают и нагреваютОпри 160 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой ;800 мл) и экстрагируют в этилацетат (Зх 150 мл) . Остальные операции проводят с получением 4-альфа-(4 в цианофенил)-1-имидазолилметил 1-бензонитрила гемисукцината, т,пл. 148150 С. Исходный материал 4-(альфа-хлор- -4 -цианобензил)-бензонитрил получают следующим образом,Раствор И-трет-бутил-бромбензамида (37,2 г) в безводном ТГФ (1000 мл) перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до -60 С, Затем нао протяжении 40 мин добавляют раствор н-бутиллития (125 мл, 2,4 М в гексане, 0,300 моль) и результирующую суспензию перемешивают еще 40 минопри 60 С, После этого в течение 10 мин по каплям добавляют раствор этилформиата (5,3 г) в безводном ТГФо (50 мл), реакция протекает при -60 С в течение 2 ч, Затем реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного хлористого аммония (200 мп) и после выдерживания смеси с повыше нием температуры до комнатной добавляют диэтиловый эфир (300 мл), слои разделяют. Эфирный раствор промывакзт водой (2 х 100 мл) и рассолом (100 мл) и осушают (МдБОд). Растворитель отгоняют и остаток растирают с диэтиловым эфиром (150 мл) с получением бис-(4-И-трет-бутилкарбамоилфенил)- метанола, т.пл. 200-202 С.Бис-(4-И-трет-бутилкарбамоилфе нил)-метанол (17,6 г) суспендируют в тионилхлориде (140 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель отгоняют, остаток отбирают в толуоле (100 мл) и раствори- тель упаривают, Последнюю процедуру повторяют еще раз с получением 4-(альфа-хлор-цианобензил)-бензонитрила в виде масла, которое используют непосредственно,.ЯМР (СН метина) 3,85 млнПр и м е р 3, Имндазол (9,4 г) и 4 альфа-хлор-цианобензил)-бензонитрил (11, 6 г) тщательно перемешивают и нагревают на .масляной бане при 110-120 С в течение 15 ч, Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх 75 мл). Остальные операции проводят по методике примера 2, что дает 4-альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрил. Сырой продукт обрабатывают эквивалентным количеством фумаровой кислоты в теплом изопропаноле с получением 4-алЬфа- -(4-цианофенил)-1 -имидазолилметк+ бензонитрила гемифуиарата, т.пл.156-157 С5 14П р и м е р . 4. Следующие соединения получают с использованием под-,ходящих исходных материалов:а) 2- альфа-(3- бромфенил)-11) 3-(альфа-фенил)-1-имидазолилметил-бензонитрил, М/е 259, хлористоводородная соль (гигроскопическая),т.пл, 80 С (разл.).Исходное вещество для второго соединения получают следующим образом.Раствор н-бутиллития (20 мл2,4 М реактива, 0,048 моль) в гексане добавляют каплями в атмосфере азота к раствору Х-трет-бутил-бромбензамида (6, 1 г, 0,024 моль) вГРФ (100 мл), который поддерживаюто.при -60 С, после чего по каплям добавляют раствор 4-хлорбензалъдегида(5,1 г, 0,036 моль) в ТГФ (50 мл).Реакционную смесь перемешивают 2 чпри -60 С, а затем гасят добавлениемнасыщенного водного хлористого ам 701846мония (30 мл) и эфира (100 мл),Эфирный слой отделяют, промываютповторным добавлением (Зх 30 мл) вод 5ного бисульфнта натрия и рассолом иосушают (М 8804). Отгонка растворителя дает (4-хлорфенил)-(4-И-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол в видемасла, ЯМР (СН метина) 4,30 млнкоторый может использоваться бездальнейшей очистки.Нижеследующие карбинолы.получаютаналогичным путем, используя подходящие исходные материалы:фенил-(4 -И-трет-бутилкарбамоил)фенил)-метанол, ЯМР (СН метина)4,27 млн ;(3-тиенил)-(4 -М-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина)4,05 млй353-(альфа-гидроксибензил)-бензо"нитрил, ЯМР (СН метина) 4,20 млнПодходящие исходные цианофенилзамещенные хлориды, соответствующие 40 указанным карбинолам, получают обработкой тионилхлоридом, как это описано в примере 3.П р.,и м е р 5. а) Раствор трибромида бора (11,7 г) в дихлорметане .(50 мл) по каплям добавляют в течение 30.мин к охлаждаемому (ледянаяванна) перемешиваемому раствору4-ральфа-(4-метоксифенил)-1-имидазолилметил-бензонитрила (3,2 г) в 50дихлорметане (50 мл). Реакция протекает при температуре окружающей среды в течение 15 ч, после чего смесьвыпивают в воду со льдом (100 мп).рН доводят до 6 добавлением твердого55бикарбоната натрия и слои разделяют.Органический слой промывают водой,осушают (М 8804) и упаривают. Остаточный сырой продукт растирают сдиэтиловым эфиром, получая 4-альфа"(разл.),",с) Аналогично получают также4- альфа-(4-гидроксибензил) - 1-имн-,дазолилметил бензонитрил, т.пл. 138240 С.П р и м е р 6. Раствор, содержа-ций 2-альфа-(4-бромфенил, -1-имидайолилметил 1-бензонитрил (2,1 г) игидразин-гидрат (10 мл) в 95%.-номзтаноле (60 мл) смешивают с катализатором 10% Рй-С (0,5 г) и смесьперемешивают 2,5 ч при кипении собратным холодильником, Катализаторотфильтровывают и растворитель отгоняют с получением масла, котороерастворяют в 3 Н НС 1 (2 О мл) . КислотНый раствор экстрагируют этилацетатом(10 мл), нейтрализуют до рН 7 воднымидроксилом натрия и экстрагируют 25тилацетатом (Зх 10 мл), Экстрактысушают (МАМБО ) и упаривают с полу,ением сырого продукта., Который вФдальнейшем очищают флеш-хроматограией в колонке на силикагеле. Элюдарование этилацетатом дает 2-(альфа-,енил-имидазолилметил)-бензонитрил,ЯК (С) 2240 см , М/е 259,хлористо-.(50 мл), перемешивают при кипении сОбратным холодильником в течение15 ч. Раствор охлажпают и промывают3%-ным водным бикарбонатом натрия(200 мл) и органический раствор затемосушают (МАМБО) и упаривают. Остаток дХроматографируют на силикагеле- триазолил)метил -бензонитрил, кото-.рый образует хлористоводородную соль,о50т,пл. 200-205 С при обработке егораствора в этилацетате эфирной НС 1. Дальнйшее элюирование колонкис силикагелем хлороформом/:лзопропанолом (3:2) лает 4-1-(1,3,4-триазс лил)метил -бензонитрил, который образует хлоригтоводородную соль, тпл, 236-238 С,П р и м е р 8. Раствор, содержащий альфа-бром-толунитрил (11,0 г) 1-(диметилкарбамоил)-4-метилимидазол (8,6 г) и иодид натрия (8,4 г) в ацетонитриле (75 мл), нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесьаохлаждают до 0 С (ледяная ванна) и через раствор в течение 15 мин пропускают газообразный аммиак. Летучие вещества затем отгоняют и.остаток делят между водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический раствор промывают водой (2 х 50 мл), а затем экстрагируют 3 Н НС 1. Скомбинированные кислотные экстракты подщела чивают (рН 9) 6 Н гидроксидом натрия и продукт экстрагируют в этилацетат (Зх 60 мл), После осушения (МАМБО) отгонка растворителя дает сырой 4-1-(5-метилимидазолил)-метился-бензонитрил, который образует гидрохлорццную соль, т,пл. 203-205 С, при обработке его раствора в ацетоне эфирной НС 1.Исходный материал получают следующим образом. Раствор, содержащий 4-метилимидазол (16,4 г), М,И-диметилкарбамоилхлорид (30 г) и триэтиламин (30 г) в ацетонитриле ( 125 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (1000 мл), после чего фильтруют. Фильтрат кон" центрируют и осадок перегоняют при пониженном давлении. Получают 1-(диметилкарбаяоил)-4-метилимидазол в виде бесцветной жидкости, т,пл, 104-106 С при давлении 0,47 мбар.П р и.м е р 9, К 48,0 и ацетона в атмосфере азота добавляют 4,326 кг карбоната калия, 0,26 кг иодица калия, 3,2 кг имидазола и 4,745 кг альфа-хлор-толунитрила. Смесь переомешивают при 45 С в атмосфере азота в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждают фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в 40 л метиленхлорида, промывают 40 л воды и дважды по 10 л воды. Органическую фазу осушают над сульфатом магния и унаривают с получением сырого продукта, который перемешивают с 6.,4 л эфира в течение 2 ч, Твердое вещество отфильтровывают промывают 9 л эфира и сушат при 40 С и9 147 26,7 мбар в течение 17 ч с получением 4-(1-имидазолилметил)-бензонитрила, соединения примера 1.П р и м е р 10. Приготовление 10 тыс.таблеток, содержащих 5 мг активного ингредиента каждая.Рецептура, г:4-Альфа- (4-цианофенил)- - 1-имид аз олилметил -ъ-бензонитрила гемисукцинат 50,00Лактоза 253500Кукурузный крахмал 125,00Полиэтиленгликоль150,00Стеарат магния 40,00Очищенная вода п.8.Все порошки пропускают через сито с, размером отверстий 0,6 мм. Затем лекарственное вещество лактоэу, стеарат,магния и половину крахмала смешивают в подходящем смесителе. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мп воды. Образованную пасту добавляют к порошкам, которые гранулируют, при добавлении в случае необходимости дополнительного количества воды. Гранулят сушат в течениеоночи при 35 С, разбивают на сите с размером отверстий 1,2 мм и прессуют в таблетки, используя разъемную пресс-форму с вогнутой поверхностью.Аналогично получены таблетки, содержащие любое из соединений, описанных в примерах.П р и м е р 11, Приготовление .1000 капсул, содержащих каждая 10 мг активного ингредиента.Рецептура, г;4-Альфа-(3-пиридил) --бензонитрила дигидрохлорид 10,0Лактоза 207,0МодифицированныйкрахмалСтеарат магния 0184 10 15 80,0 3,0 Методика.Все порошки пропускают через сито с отверстиями размером 0,6 мм. Затем лекарственное вещество помещают в подходящий,смеситель и перемешивают вначале со стеаратом магния затем с лактозой и крахмалом до получения однообразной смеси, Твердые желатиновые капсулы У 2 заполняют 300 мг 20 25 30 35 40 45 50 55 смеси, используя капсулозаполнительную машину.Аналогично получают капсулы, содержащие любое соединение из описанных в примерах.Пример 12. 10 мл 2 Н серной кислоты добавляют к раствору 2,60 г(10 моль) 4 Гальфа- (3-пиридил) -1-имидазолилметил-бензонитрила,соединение примера 5 е,в 100 мл этанола приодновременном перемешивании и охлаждении.раствора на ледяной. ванне,сразу же осаждаются кристаллы. Послефильтрования, промывки этанолом и сушки в высоком вакууме получают4-ральфа-(3-пиридил)-1-имидазолилметил-бензонитрила сульфат, т,пл. 238240 ОС. Предлагаемые соединения имеют ценные фармакологические свойства. Они полезны в качестве ингибиторов ароматазной активности и ингибиторов биосинтеза эстрогенов у млекопитающих, а также для лечения связанных с этим состояний; Зти соединения ингибируют метаболическую конверсию ан-, дрогенов в эстрогены у млекопитающих. Так, они пригодны для лечения гинекомастии у самцов путем иигибирования ароматизации стероидов у самцов, подверженных этому состоянию. Кроме того, они могут применяться, например, для лечения эстроген-зависимьм заболеваний у самок, например, эстроген-зависимого рака грудной железы; особенно у послеменопаузньм самок, благодаря ингибированню биосинтеза экстрогенов.Эти эффекты демонстрируются анализом п чуго или испытаниями п чъ.чо на млекопитающих (морских свинках, мышах, крысах, кошках, собаках илн обезьянах). Дозировка может составлять от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 5 мг/кг.Ингибирование п чСго ароматазной активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, к примеру, следующим образом. Микросомную фракцию готовят из человеческой плаценты по методике, описанной в работе ТЬошряоп апй Бхйех, 1. В 1 о 1. СЬеп, 249, 5364 (1974). Микросомный препарат, полученный таким путем, лиофилизуют и хранят при -40 С. Анализ проводят по методике Томпсона и Сиитери. Значения 1 С11 147в виде концентрации испытуемого соединения, при которой ароматизацияандростендиона до экстрогена снижается до 507. контрольного значения.Соединения эффективны при концентрациях около 10 э М или вьппе.Ингибирование 1 п чиччо ароматазнойактивности предлагаемых соединенийможет быть продемонстрировано, например, путем измерения ингибированиясинтеза эстрогенов у крыс. Ингибиро-вание эстрогенной активности сви 9детельствующее об ингибировании ароматазы, рассчитывается по содержаниюовариального эстрогена у подопытных;животных в сравнении с контрольными. Соединения ингибируют синтезэстрогенов при дозировке около, 3 мкг/кг (перорально) или вьппе кры сам-самкам,Ингибирование ы чиччо ароматазнойактивности может быть также оцененоследующим образом: андростендион(30.мг/кг подкожно) один и в сочетании с исследуемым ингибитором ароматазы (перорально или подкожно) вводят незрелым крысам-самкам один разв сутки в течение 4 дней. После чет вертого введения крыс забивают и ихматки удаляют и взвешивают. Ингибирование ароматазы может быть оцененопутем определения степени, в которойгипертрофия матки, обеспечиваемаяодним лишь андростендионом, подавляется совместным введением ингибитораароматазы.Противоопухолевая активность,особенно в случае эстрогензависимыхопухолей, может быть продемонатрирована хп чиччо, например, на вызванныхдиметилбензантраценом опухолях молочной.железы у крыс-самок расы ЯргаиеПачЬу (Ргос. Бос. Ехр. Эь.о 1. Мед.160, 296-301, 1979) Предлагаемыесоединения вызывают регрессию опухолей и подавляют появление новыхопухолей при суточной дозировке0,1 мг/кг перорально и вьппе,Кроме того, эти соединения посуществу лишены активности ингибирования расщепления в боковой цепихолестерина и не вызывают гипертрофии надпочечников при эффективнодействующих ароматазоингибирующихдозировках.Благодаря своим фармакологическимсвойствам избирательных ингибиторовароматазы, предлагаемые соединения 120184пригодны для ингибирования биосинтеза эстрогенов у млекопитающих и лечения эстрогензависимых заболеваний(теслак, флюдестрин) также ингибируетароматазу и поэтому используется длялечения запущенного рака груди уженщин в периоде после наступленияменопаузы.20Соединение по 1 С р (ингибированиепримеру , ароматазы),нмоль/л1 а 101 с 1,2 25 2 3,54 Ь 1,74 с 2,74 е 164 Ь 2,8 30 41 1,743 127/17/2 608 2Тестолактон158000Таким образом, предлагаемые соединения приблизительно в 500-6000 разболее активны, чем тестолактон,Формула изобретенияСпособ получения гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы 1ф 1ъсов Вз50где К, и К. - водород или К, и Ксвязанные с соседними55атомами углерода ивместе с бензольнымкольцом, к которому ониприсоединены, образуютнафталиновое кольцо;Я-Н,где Я имеет указанные значения илиозначает их М-диниэшийалкил-карбамоил-производное,подвергают взаимодействию с реакционно-способным этерифицированным Составитель Г, ЖуковаТехред Л.Сердюкова КорректорС. Черни Редактор М. Циткина Заказ 1368/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета.по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-иэдательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101 147018414К - водород, фенил, не заме- производным соединения общей формущенный или замещенный лы 111:цианогруппой, галогеном, низшей алкоксигруппой, низшим алки" С ИМ5лом, оксигруппой или ЯО - (,"Ятрифторметилом, пири-3дил или тиенил; гИ - 1-имидазолил, 1-(1,2,4или 1,3,4)-триазолил де К К и Кзуказанныили 1-имидвзолил, за- значения,мещенный низшим алки- с выделением целевого продукта влом, свободном виде или в виде соли или или их фармацевтически приемлемых . 1 б соединение формулы 1, где К - алсолей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, коксифенил, подвергают взаимодейстчто соединение общей формулы 11 вию с тригалогенидом бора с выпелением целевого продукта, где К -оксифенил, или восстанавливают соединение формулы 1, где К - галогенфенил, подвергают взаимодействию сгидразингидратом в присутствии палладия на угле с выделением целевогопродукта, где К - фенил, в свободном виде или в виде соли.

Смотреть

Заявка

4202145, 06.03.1987

Циба-Гейги АГ

РОБЕРТ МЭФЬЮС БАУМЭН, РОНЭЛД ЭДУАРД СТИЛ, ЛЕСЛИ ДЖОНСТЭН БРАУН

МПК / Метки

МПК: C07D 213/24, C07D 233/64, C07D 249/08

Метки: гетероциклозамещенных, приемлемых, солей, толунитрилов, фармацевтических

Опубликовано: 30.03.1989

Код ссылки

<a href="https://patents.su/7-1470184-sposob-polucheniya-geterociklozameshhennykh-tolunitrilov-ili-ikh-farmacevticheskikh-priemlemykh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей</a>

Похожие патенты