В пфонд аалгп1и

ОП ИСАН ИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ЙАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик ависимый от патентаКл. С 07 с 169 С 071 7/08 явлено 08 Л 11,1969 (Ле 1346415/23-4) рпоритет 09.И 1.1968,%Р 12 о/133322, ГДР осударственныи камитетСовета Министров СССРпа делам изаоретенийи открытий ДК 547.689,6,0(088.8) 1973. Бюллетеньпубликовапо та опубликования описания 1.1 Ч.19 Авторыизобретеци Инос айхмюллер, Курт Ба(Германская Демокр Иностранно ФЕБ ЙОБ ПОЛУЧЕНИЯОВЫХ ЭФИРОВ СТЕРОИД СПТРИМЕТИЛСИЛИ Изобрет цие относится к методам получения сложных эфиров стероидных спиртов или фенолов, обладающих выраженным физиологическим действием.Известны способы получения триметилсили ловых эфиров стероидов действием ца стероидные спирты или фенолы смесью триметилхлорсилана с гексаметилдисилазацом в безводных растворителях или в отсутствии растворителей действием о, 1 ч-бис-(триметилсилил ацетамидом) в строго нейтральных условиях, плавлением исходного стероида с Х-триметилсилилацетамилом, действием ца спирт или фенол Х-триметилсилилацетамидом в бецзоле, триметилхлорсилапом в безводных раствори телях и т. д.Однако для протекания реакции при этих способах требуется довольно длительное время. Применением указанной смеси силирующих агентов в безводных растворителях цс 2 всегда удастся достичь этерификации третичцой гилроксильцой группы. Применение 1 М-триметилсилилацетамида и К-бис- (триметилсилил)-ацстамида сопряжено с необходимостью трудоемких процедур для удаления ацета мида.Предлагаемый способ позволяет техцологически просто и с количественным выходом получать силиловые эфиры стероидных фецолов или первичных, вторичных и третичцых спиртов в случае воздействия на цих триметилхлорсилаца и/или гексаметилдисилазана в апротоцных растворителях. Применение только гексаметилдисилазана в тех же растворителях исключает возможность силировация третичных гидроксильных трупп, Способ це требует применения высоких температур и позволяет выделять целевой продукт в кристаллическом состоянии высаживанием его водой из реакционной смеси. Полученные по предлагаемому методу соединения являются ценными анаболическими, эстрогенными и гестагецными веществами.Предложен способ получения тримстилсилиловых эфиров стероидцых спиртов или фенолов общей формулы 1 где кольца А, В, С и Р могут быть соединены различным образом и могут существовать как гомо-, нор- или секосоедицеция, С - С связимогут быть насыщенными или ненасыщенными, радикалы имеют следующие значения:. СОСН,К. СОСН,КН, ОНЯ 5 - триметилсилильный остаток или водород,К 6 - Н или низший алкил (К 6 выпадает приналичии соответствующей двойной связи),К 7 - ацил до С 5, бензоил или низший алкилдо С 5, циклопентил,К 8 - алкен или алкин,К 9 - Н или галоген,Ки - Н или ОК)заключающийся в том, что стероидный спиртили фенол формулы 1, где К 5=Н, значенияостальных радикалов соответствуют названным, вступает в реакцию с триметилхлорсиланом и/или гексаметилдисилазаном в апротонных растворителях, например диметилформамиде, и целевой продукт выделяют из реакционной смеси водой. В случае применениятолько гексаметилдисилазана силилированиетретичных гидроксильных групп не происходит.П р и м е р 1. 17 сс-этинил-метоксиР-триметилсилилокси-ЛЗ 5(1 О) - эстратриен, 3 г местранола растворяют при нагревании в 30 мл диметилформамида. Затем раствор охлаждают иразбавляют при перемешивании 6 мл гексаметилдисилазана и 2 мл триметилхлорсилана,Реакционную смесь выдерживают в течение0,5 час и затем осаждают 17 сс-этинил-метоксиР - триметилсилилокси - Лд"-эстратриен добавлением 30 мл Н,О в кристаллическойформе. Кристаллический продукт отсасываетсяводой и сушится, Выход: 3,58 г (97/, от теории), т. пл. 136 - 138 С (перекристаллизацияиз гексана), (сс)п 3,2 (с=1, диоксан).П р и м е р 2, 17 а-этинил-циклопентилоксир - триметилсилилоксп - Лд 5 ио) - эстратриен.2 г Этинилэстрадиол - 3 - циклопентиловогоэфира растворяют в 15 мл диметилформамида, Затем раствор разбавляют 2,4 мл гексаметилдисилазана и 0,8 мл триметилхлорсилана и выдерживают 1 о мин. Продукт реакцииосаждают в кристаллической форме добавлением воды, затем отсасывают и сушат. Выход: 2,36 г (99 О/о от теории). Т. пл. 138 - 141 С(перекристаллизация из гексана),П р и м е р 3. 17 сс-этинил,17 Р-бис - триметилсилилокси-Л51 оьэстратриен.1 г этинил эстрадиола растворяют в 10,млдиметилформамида, раствор разбавляют 2 мл гексаметилдисалазана и 0,66 мл триметилхлорсилана и выдерживают в течение 0,5 час.Затем осаждают добавлением воды в реакционную смесь 17 а-этинил, 17 Д - бис-триметилсилилокси - Л з 5"-эстратриен. Кристалличе ский продукт отсасывается водой и сушится.Выход 1,42 г; т. пл, 143 - 146 С.П р и м е р 4, 17 а-этинилр, 17 р-бис-триметилсилилокси - Л - андростен. 0,5 г 17 и-этинил-Л - андростен - Зр, 17 Р - диола растворя ют при нагревании в 15 мл диметилформамида и добавляют 2 мл гексаметилдисилазапа н 0,66 мл триметилхлорсилана, Реакционную смесь выдерживают в течение 2 час, при этом выкристаллизовывается продукт реакции, Он 20 отсасывается, промывается водой и сушится.Выход 700 мг (96% от теории); т. пл. 144 - 145 С.Пример 5. 17 а-хлорэтинил - 3 - метокси 17 Р-триметилсилилокси-Л з 5"-эстратриеп.25 1,9 г 17 а-хлорэтипил-метокси - Лз"эстратриенД-ола растворяют в диметилформамиде, Затем раствор разбавляют 3 мл гексаметилдисилазана и 1 мл триметилхлорсилана и выдерживают 30 мин. Обработка ЗО производится по методике, описанной в примерах 1 - 3. Выход 2,2 г (96/о от теории), т. пл. 111 в 1,5 С. Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 112 в 1 С, ав 17,4 (с=1, диоксан).з 5 П р и м е р 6. йя-этинил-метоксиртриметилсилилокси - Л 5 Ж 8-эстратриен.4,5 г йа-этинил - 3 - метокси - Лд 51 О 8 эстратетраенД - ола растворяют в диметилформамиде и раствор разбавляют 4,5 мл гек саметилдисилазана и 1,5 мл триметилхлорсилана, Реакционную смесь выдерживают 0,5 час, затем обрабатывают по методике, опи.- санной в примерах 1 - 3, Выход 5,4 г (97% от теории); т. пл. 88 - 90 С.45 Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т. пл, 91 - 92 С.П р и м е р 7. йсс-этинил-метоксиРтриметилсилилокси - Л 5"хфн - эстратетраен,1,5 г Йа-этинил-метокси - Лддпоф 4"ь 50 эстратетраен - 17 Р-ола растворяют в диметилформамиде и раствор разбавляют 1,5 мл гексаметилдисалазана и 0,5 мл триметилхлорсилана. Раствор выдерживают в течение 0,5 час.Обработка производится по методике, описан,ной в примерах 1 - 3. Выход 1,81 г (98 О/о оттеоретического); т, пл. 119 - 121 С. Перекристаллизацией из гексана получался продукт с т. пл. 121 в 1 С.П р и м е р 8. 1 17 к-этинил-метокси60 триметилсилилокси - Лз" - эстратриен.10 т 1 17 к - этинил-метокси - Лд"по - эстратриен - 17 Р-ола растворяют в 100 мл диметилформамида и раствор разбавляют 10 мл гексаметилдисилазана и 3,3 мл триметилхлор силана, Реакционную смесь выдерживают404235 65 51 час и затем дооавлением воды осаждаютпродукт реакции, Кристаллический продуктотсасывают, промывают водой и сушат. Выход12,3 г (100% от теоретического); т. пл. 134 -136 С,Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т, пл. 136 в 1 С,П р и м е р 9. 1 сс-метил-ЗР, 1 р-бис-триметилсилилокси - Л" - андростен.2 г 17 сс - мстил - Л - андростен - ЗД, 173 диола растворяют в 20 мл диметилформамида,раствор разбавляют 4 мл гексаметилдисилазана и 1 мл тримстилхлорсилапа, Обработкапроизводится по методике, описанной в примерах 1 - 3, Перекристаллизацией из гексапа получается продукт с т. пл. 85 - 86 С.П р и м ер О, Зсс-этинил, бсс, 17-три(триметилсилилокси) -5 Д-адростан.2,4 г Зя-этипилр-андростан-ЗР, 6 а, 176 триола растворяют в 25 мл диметилформамида, раствор разбавляют 3,6 мл гексаметилдисилазана и 1,2 мл триметилхлорсилана и реакционную смесь выдерживают 1 час. Обработка производится по методике, описанной впримерах 1 - 3. Выход 3,9 г (98,5% от теоретического), т. пл. 119 - 120 С.Перекристаллизацией из гсксана получаюгпродукт с т, пл. 124 - 125 С.П р и м е р 11. 1 сс-этинил-триметилсилилоксинор-Л"-андростан-З-он.100 мг 1 а-этиилнор-Л"-андростепДол-она растворяют в 3 мл диметилформамида, раствор разбавляют 0,5 мл гексаметилдисилазапа и 0,15 мл триметилхлорсилана и выдерживают 2 час. Обработка производится пометодике, описанной в примерах 1 - 3. Выход120 мг, т. пл, 168 - 170 С,Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т. пл. 172 в 1 С. ссп - 28,3 (с= 1,диоксан).П р и м е р 12. 21-триметилсилилокси - Лпрегнен - 3, 20 - дион.1 г 2 окси-Л"-прегнен,20-диона растворяютв диметилформамиде, раствор разбавляют2 мл гексаметилсилазана, Реакционную смесьразбавляют водой, осажденный при этом продукт отсасывают, промывают водой и сушат.Выход 1,14 г (94% от теоретического); т. пл.121 - 123,5 С.П р и м е р 13. 3-триметилсилилокси - Лд"иоьэстратриенр-валерианат.1,42 г Л"попэстратриен-ол 1 Р-эфира валериановой кислоты растворяют в димстилформамиде, раствор разбавляют 2,8 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится пометодике, описанной в примере 12. Выход 1,6 г(93,5/о от теоретического); точка текучести95 - 96 С.Перекристал,чизацисй из гексаа получаютпродукт с точкой текучести 96 - 97 С.П р и м е р 14. 173-триметилсилилокси-Л зцоьэкстратриен-З-бензоат,1,47 г Лз"иоьэстратриенД-ол-бензоатарастворяют в диметилформамиде, раствор разбавляется 2,9 мл гексаметилдисилазана. Об 6работка производится по методике, описаннойв примере 2.Выход 1,74 г (99/о от теоретического), т, пл.123 в 1 С. Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 123 в 1.П р и м е р 15. 3, 1 р-Бис-триметилсилилокси - Лзд" - эстратриен.0,9 г Эстрадиола растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 2 мл гексаметилдисилазана. Обработка производитсяаналогично примеру 12, Выход 1,29 г (93/оот теоретического); т, пл. 70 - 72 С.Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т. пл, 71 - 72 С.П р и м е р 16. Ж - 17 - триметилсилилокси - 19 - нор - Л - андрастен - трион.0,5 г Ж - 19 - нор - Л - андрастен - 3 - он 1 р-ола растворяют 5 мл диметилсульфоксида,раствор разбавляют 1 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится аналогично примеру 12,Выход 600 мг (94,5/о от теоретического),т, пл. 97 - 98,5 С. Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл, 99 - 100,5 С.П р и м е р 17, 3,16 сс-бис-триметилсилилоксиЛ з эиоьэстратриен-он200 мг 16 сс-оксиэстрона растворяют в 2 млдиметилформамида, раствор разбавляют0,4 мл гексаметилдисилазана и 0,15 мл триметилхлорсилана и затем выдерживают 1 час.Обработка производится по методике, описанной в примере 12.Выход 250 мг (99,5 О/о от теоретического).Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т. пл. 143 - 146 С.П р и м е р 18. 3-метоксир-триметилсилилокси - Л здиокэстратриеп.5 г 3-метокси-Л ад 0 оьэстратриенР-ола растворяют в 50 мл формамида, раствор разбавляют 10 мл гексаметилдисилазана. Обработкапроизводится по методике, описанной в примере 12.Выход 5,9 г (94/о от теоретического), т. пл.85 - 87 С.Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т, пл. 87 - 89 С.П р и м е р 19. 3-Триметилсилилокси-Л зд 0 О)эстр атриер-бензоат.1,5 г Л здиоьэстратриен - 3 - ол - 173-безоата растворяют в диметилформамиде, растворразбавляют 3 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится по методике, описаннойв примере 12. Выход 1,63 г (91/о от теоретического); т. пл. 138 - 140 С.Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т. пл, 140 - 142 С.П р и м е р 20. 1 а-метил-Зр-триметилсилилокси-Л"- а ндр а стен-ол.3 г 1 а-метил-Л 4-андростен, 17 Д-диола растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 6 мл гексаметилдисилазана и затем 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 выдерживают. Обработка производится аналогично примеру 12,Перекристаллизованный из гексана продукт имеет т. пл, 128 - 130 С,404235 20 25 Кб К 7 30 Кз -К 9К 1 о -35 Голубовска Составител Техред Л Редакто Богданова Лейзер ррект каз 65779ЦНИИ Изд.172 сударственног по делам из Москва, )КТираж 523овета Министкрытийаб., д, 475 ПодписносССР комитета бретений г Раушскан пография Сапунова,П р и м е р 21. 3-Триметилсилилокси-Л з:зноьэстр атриен-он,100 мг эстропа растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 0,2 мл гексаметилдисилазапа и затем выдерживают, Обработка производится аналогично примеру 12.Выход 121 мг (95% от теоретического); т. пл.161 в 1 С.Перекристаллизацией из смеси эфир-гексанполучают продукт с т. пл. 162 в 1 С. а 1 в131,7 (с=1, диоксан).П р и м е р 22. 17 а-этинил-триметилсилилокси-Лззно-эстратриенр-ол.600 мг этинилэстрадиола растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 1 млгексаметилдисилазана. Обработка производится аналогично примеру 12. Выход 570 мг (9297 оот теоретического), т. пл. 64 - 67 С.Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т.,пл. 65 - 68 С, ав 2,3 (с=1,диоксан).П р и м е р 23, 17 а-этинилР-триметилсилилокси-Л з "ло-эстратрие 11-3-ол.12,95 г 17 а-этинил-З, 17-бис-триметилсилилокси - Лззло - эстратриена растворяют принагревании в 600 мл метанола. Прозрачныйраствор;выдерживают 3 час, затем сгущают ввакууме до объема около 80 - 100 мл и остатокразбавляют водой. Осажденный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход10,4 г (97% от теоретического), т, пл. 159162 С.Перекристаллизацией из гексана получаютпродукт с т. пл. 162 в 1 С,ао - 5,1 (с= 1,диоксан),Предмет изобретения Способ получения триметилсилиловых эфиров стероидов общей формулы 1 где кольца А, В, С и 1.7 могут быть сочленены различным образом и могут существовать как гомо-, пор- или секосоединения, С - С связи могут быть насыщенными или ненасыщенны ми, радикалы имеют следующие значения:.ОК, гОК 7 .ОК,К,: = О,Н, Н, К, - К 10- ОК, - ОК-К,: Н, ОК гало ге н,ОКОК,Кз: Н, Н, Кн - Кв, и,.ОК 5,ОК, .ОК.К,:О, Н, Н, К, К СОСН,КСОСН,КОН триметилсилильный остаток или водород,Н или низший алкил (Ко=0 при наличии соответствующей двойной связи),ацил до Сз, бензоил или низший алкилдо Сз, циклопентил,алкен или алкин,Н или галоген,Н или ОКз 1 отличающийся тем, что на стероидный спирт или фенол общей формулы 1, где Кз=Н, значения остальных радикалов соответствуют вы шеописанным, воздействуют триметилхлорсилапом и/или гексаметилдисилазаном в апротонных диполярных растворителях, например диметилформамиде, и целевой продукт выделяют из реакционной смеси водой,в кристал лическом виде или селективно отщепляют отнего одну или несколько триметилсилилоксигрупп действием спирта.