Всесоюзная

ЗУ 6942 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаКл, С 070 51/4 Заявлено 11.Х 1.1969 ( 137660 И 615147/23-4)Приоритет 12.Х 1.968,775201, США Комитет по деламабретевий и открыти убликовано 05.Ч,1973. Бюллетень17та опубликования описания З.И,973 К 547,856.1.07(088 при Совете Министра СССРАвторизобретени Иностранец Ханс Отт Швейцария)Заявител остранная фирмСандос АГ(Швейцария) ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(1 Н)-ХИНАЗОЛИНОН Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, которые обладают лучшими фармакологическими свойствами, чем аналогичные соединения и могут найти применение в фармацевтической промышленности.Предлагается основанный на известной реакции алкилирования аминосоединений способ получения 2(1 Н)-хиназолинов общей формулы 1 лкил с 1 - 5 ропаргил, пр - водород, фенил или атомами углерода,ичем К - алкил, еа другой - алкил;группа общей фор ал- сли л или ы с 1 - 4 омами и алкил с- 4 а, что со инеи 20 различные или омами углерода а другой - алки ли оба Х вмест морфолиновое к водород, фтор,5 атомами угле ами углерода;овые алкилы дин из них -4 атомами угмом азота ооли бром, ал-алкоксил с кил с 1 - 4 а где 2 - с - 4 атводород, лерода, и разуют МК -одиналиболс 1 -с атоольцо;хлоррода и где У - фтор, хлор, бром и атомами углерода, алкоксил углерода или трифторметил;т" - водород, фтор, хло 1 - 4 атомами углерода или атомами углерода.Способ заключается в ток общей формулы 111где К, Г и К" имеют вышеуказанные значения;К" - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, причем для получения соединения формулы 1, где один из 2 - водород или оба Х вместе с соседним атомом азота образуют К-морфолиновую группу, К" должен быть водородом,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ИХГгде Г - алкил с 1 - 4 атомами углеродаили группа формулы Х - СН - СН - О -- СН - СН - ,Х - хлор, бром или йод, с последующимвыделением целевых продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.Указанный процесс желательно вести винертном органическом растворителе при 20 -200 С, преимущественно при 50 - 150 С, Приэтом целесообразно добавлять кислотосвязывающее вещество, например третичный амин,в, частности триэтиламин, или неорганическоесоединение, например карбонаты щелочныхметаллов, таких, как натрий или калий, В качестве инертных органических растворителейможно использовать диоксан, бензол или толуол, но в большинстве случаев растворительможно заменить избытком исходного соединения общей формулы 1 Ч. Условия реакции зависят от получаемых соединений общей формулы 1, в частности от заместителей бензольного кольца, Х-Моноалкиламинопроизводныеможно получить за более короткое время. Более длительное время и более высокие температуры необходимы для получения диалкиламино- и К-морфолинопроизводных.По предлагаемому способу целевые продукты получают обычными способами алкилирования аминов алкилгалогенидами, Для получения М-моноалкиламинопроизводных можнотакже использовать метод введения алкильнойгруппы, заключающийся в предварительном тозилировании аминогруппы, алкилировании ипоследующем отщеплении тозильной группы.Соединение формулы 1 можно выделить ввиде их кислотно-аддитивных солей, для чегоиспользуют соляную, фумаровую, малеиновую,муравьиную, уксусную, серную и малоновуюкислоты. Действуя на соли водными растворами гидроокисей щелочных металлов, соединения общей формулы 1 можно выделить в свободном виде, и, наоборот, свободные основания можно перевести в соли известными приемами.П р и м е р 1. 6-М-Изопропиламино-изопропил-фенил(1 Н)-хиназолинон.Смесь 100 г 2-хлор-нитробензофенона, 5 гпорошка меди, 100 мл изопропиламина, 5 гпорошкообразного хлорида меди и 100 мл абсолютного спирта кипятят в течение ночи приперемешивании с обратным холодильником,После охлаждения отфильтровывают твердыйпродукт и экстрагируют его метиленхлорндом. Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этанола получают 2-изопропиламино-нитробензофепон, т. пл. 155 -156 С.Смесь 100 г полученного соединения, 200 гуретана и 15 г хлорида цинка нагревают приперемешивании в течение 4 час при 180 -200 С, причем после первого, второго и треть 10 его часа прибавляют по 50 г уретана и 2 гхлорида цинка. Горячий расплав выливаютпри перемешивании в хлороформ, содержащий10% метанола, и получают нерастворимыекристаллы. Осадок отфильтровывают, сушат15 до небольшого объема и перекристаллизовывают из этилацетата. Образуется 1-изопропил 4-фенил-б-нитро(1 Н) -хиназолинон, т, пл.185 в 1 С.К раствору 58 г 1-изопропил-фенил-нит 20 ро(1 Н)-хиназолинона в 1,2 л горячего спирта при перемешивании прибавляют 400 мл воды и 80 г железных опилок. К полученной горячей смеси в течение 1,5 час прикапываютсмесь 400 мл этанола, 100 мл воды и 20 мл25 2 н. соляной кислоты и затем кипятят 3 часпри перемешивании с обратным холодильником; при этом смесь становится коричневой.Далее фильтруют через целлит и фильтрат выпаривают досуха, Коричневый остаток растворяют в смеси этилацетат - 2 н. солянаякислота и взбалтывают трижды с 500 мл 2 н.соляной кислоты. Фазу этилацетата сгущаютдо небольшого объема; при этом получаютжелтое твердое вещество в качестве побочного продукта. Кислую водную фазу подщелачивают 2 н. раствором едкого патра, экстрагируют метиленхлоридом, затем выпаривают органический раствор и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1-изопро 40 пил-фенил-б-амино(1 Н) -хиназолинон, т. пл.248 в 2 С,Смесь 1 г полученного соединения и 1 г безводного карбоната натрия в 10 мл изопропилйодида кипятят с обратным холодильником45 4 час при перемешивании и после охлажденияразбавляют 100 мл диэтилового эфира, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из смеси диэтиловый эфир - метиленхлорид (5: 1) получают50 б-И - изопропиламино-изопропил -4-фенил 2(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 222 С,П р и м е р 2. 6-Диизопропиламино-изопропил-фенил(1 Н)-хиназолинон,Это соединение получают по прпмеру 1, нореакцию обмена проводят в течение 48 час и реакционную смесь обрабатывают хлористым водородом. Перекристаллизацией из смеси ацетон - диэтиловый эфир (1: 1) выделяют 60 гидрохлорид 6-диизопропиламино-изопропил 4-фенил(1 Н)-хиназолинона в виде кристаллов, т, пл. 225 С (с разл.), Обработкой соли водным раствором карбоната натрия получают б-диизопропиламино-изопропил-фенил 2(1 Н) -хиназолинон.5П р и м е р 3. б-(Х-Этилч-изопропил) -амино-изопропил-фенил(1 Н) -хиназолинон.Смесь 2 г 6-амино-изопропил-фенил(1 Н)-хиназолинона и 5 г никеля Ренея %2 в 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником 2 час при перемешивании, Горячую смесь фильтруют через диатомовую землю (целлит) и фильтрат выпаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают б-М-этиламино-изопропил- фенил(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 224 С,Смесь 1 г полученного соединения и 1 г безводного карбоната натрия в 30 мл изопропилйодида кипятят с обратным холодильником 24 час при перемешивании, затем охлаждают и разбавляют 100 мл эфира. После фильтрования фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир - метиленхлорид (10: 1). Получают б- (Х-этил-М-изопропил) -амино-изопропил-фенил(1 Н)-хиназолинон, т. пл, 165 С,П р и м е р 4. 1-Изопропил-морфолино- фенил(1 Н) -хиназолинон.Смесь 15 г 5-нитро-хлорбензофенона, 700 мг порошка меди, 700 мг хлорида меди, 15 мл этанола и 15 мл жидкого изопропиламина кипятят с обратным холодильником 20 час, Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, растворяют в 200 мл метиленхлорида, раствор обрабатывают древесным углем и фильтруют, Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 5-нитро-изопропиламинобензофенон в виде желтых призм, т. пл. 155 С,Смесь - 20 г полученного соединения, 40 г уретана и 1,5 г хлорида цинка нагревают 4 час при 180 в 2 С (температура масляной бани), затем охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 200 мл метиленхлорида, фильтруют полученную смесь и фильтрат экстрагируют водой (2;(100 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 6-нитро-изопропил-фенил(1 Н)-хиназолинон в виде желтых призм, т, пл. 190 - 192 С,Раствор 12 г 6-нитро-изопропил-фенил(1 Н)-хиназолинона в 240 мл горячего этанола нагревают до кипения, после чего прибавляют при перемешивании 80 мл воды и 16 г опилок железа, а затем при перемешивании в течение 40 мин прикапывают раствор, приготовленный из 80 мл этанола, 20 мл воды и 4 мл 2 н, соляной кислоты. Полученную смесь кипятят 3 час с обратным холодильником, затем к горячему раствору прибавляют 4 мл 2 н. гидроокиси натрия и после фильтрования испаряют в вакууме до почти полного удаления этанола. К полученному концентрату прибавляют 100 мл этилацетата, органическую фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой (Зр,50 мл), водные фазы объединяют, подщелачивают едким натром и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (2)(50 мл), Органические фазы объединяют, сушат над 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют в вакууме досуха. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 6-амино-изопропил-фенил(1 Н) -хиназолинон ввиде желтых кристаллов, т. пл. 210 - 215 С. Смесь 4 г полученного соединения и 4 г безводного карбоната калия в 20 мл простого бис-(2-бромэтил) -эфира нагревают 1,5 час при 140 С и перемешивании. Избыточный эфир испаряют в вакууме и остаток растворяют в смеси метиленхлорид - охлажденный льдом 2 и, раствор едкого натра, Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат. После испарения растворителя получают сырой маслянистый продукт, который растворяют в этаноле. Через полученный раствор пропускают газообразный хлористый водород. Осажденный гидрохлорид отфильтровывают и растворяют в смеси метиленхлорпд 2 и. раствор едкого патра. Органическую фазу отделяют, сушат и испаряют. Перекристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают 1-изопропил-морфолино-фенил(1 Н) -хпназолинон, т, пл.172 в 1 С,П р и м е р 5. 1-Изопропил-метил-морфолино-фепил(1 Н)-хиназолинон.Смесь 7 г 4-метил-аминобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл 2-йодпропана кипятят 3 дня с обратным холодильником при перемешивании, после чего реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл бензола и промывают два раза водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы удалить как можно больше бензола. Полученное желтое масло растворяют в 10 мл метиленхлорида и разделяют путем хроматографии на колонке, применяя окись алюминия (- 400 г) и метиленхлорид в качестве элюепта. Для удаления метиленхлорида первую фракцшо выпаривают в вакууме и получают 4-метил-изопропиламинобензофенон в виде желтого масла,Смесь 5,9 г полученного соединения, 13,9 г уретана и 500 мг хлорида цинка нагревают до 190 С в течение 1,5 час, затем прибавляют еще 7 г уретана и 250 мг хлорида цинка; прп этом в течение следующих 2,5 час температуру поддерживают на уровне 190 С. Полученную смесь охлаждают до 100 С, разбавляют хлороформом, фильтруют и фпльтрат промывают водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат пад безводным сульфатом натрия и для удаления хлороформа выпаривают в вакууме. Получают маслянистый остаток, который растворяют в 20 мл метиленхлорида, После разбавления раствора 40 мл этилацетата и выпаривания в вакууме кристаллизучот 1-изопропил-метпл-фенил(11-1)-хиназолинон, т, пл. 137 - 138 С.К охлажденному до 0 - 5 С раствору 13,9 г 1-изопропил- метил-фенил - 2(1 Н) -хиназолинона в 50 мл концентрированной серпой кислоты в течение 1 О мссн прикапывают раст376942 15 30 В ОВ Составитель Ф, Михайлинын Техред Т. Курилко Корректор О. Тюрина Редактор 3. Горбунова Заказ 86715 Изд.448 Тираж 551 ПодписноеЦ 1 ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская набд. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 вор 6,07 г нитрата калия в 15 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают 2 час и выливают на ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 100 г диэтилового эфира, раствор промывают 100 лл воды и сушат над безводным сульфатом натрия, Смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 50 лл этилацетата. Получают 1-изопропил-метил-нитро-фенил(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 192 в 1 С.Смесь 7,5 г полученного соединения и9 г густой суспензии никеля Ренея в воде и в 150 мл диоксана взбалтывают 5 час при комнатной температуре и давлении водорода 3,4 атм, после чего реакционную смесь фильтруют через целлит и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 6-амино- изопропил -метил- фенил(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 193 - 196 С,Смесь 7,5 г полученного соединения и 1,5 г безводного карбоната калия в 8 мл простого бис-(2-бромэтил)-эфира нагревают 24 часпрн 120 С и перемешивании, а затем обрабатывают по примеру 4. Перекристаллизацией из смеси этилацетат - диэтиловый эфир (10: 1) получают 1-изопропил-метил-морфолино- фенил(1 Н) -хиназолинон, т. пл. 218 - 221 С.П р и м е р б. Аналогично из соответствующих исходных веществ получают следующие соединения:6-Диметиламино - 1-изопропил-метил-фенил(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 184 - 186 Сб-Диметиламино - 1-изопропил- фенил(1 Н)-хиназолинон, т. пл, 167 в 1 С6-Этиламино- изопропил-фенил - 2(1 Н)- хиназолинон, т. пл, 248 - 250 С7 - Диметиламино -1 - изопропил -4- фенил(1 Н)-хиназолиноп, т, пл, гидрохлорида 225 С (с разл.)7-Хлор - 6-диметиламино-изопропил - 4-фенил(1 Н)-хиназолинон, т. пл. 160 в 1 С1-Изопропил- морфолгно-фенил - 2(11-1)- хиназолинон, т, пл. 175 - 176 С. П р ед м ет из обретен и я1. Способ получения 2(1 Н) -хиназолинонов общей формулы 1 где 2 - различные или одинаковые алкилы с 1 - 4 атомами углерода, либо один из них - водород, а другой - алкил с 1 - 4 атомами углерода, или оба Х вместе с атомом азота образуют М-морфолиновое кольцо;К - водород, фтор, хлор или бром, алкилс 1 - 5 атомами углерода или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода;К - алкил с 1 - 5 атомами углерода, аллил 10 или пропаргил, причем К - алкил, если одиниз Х - водород, а другой - алкил;К" - фенил или группа общей формулы 11 где У - фтор, хлор, бром или алкил с 1 - 4 20 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомамиуглерода или трифторметил и т" - водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1 - 4 атомами углерода или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, отличсиощийся тем, что соединение общей фор мулы 111 353где К, К и К" имеют вышеуказанные значения; К" - водород или алкил с 1 - 4 атомамиуглерода, причем для получения соединенияформулы 1, где один из Х - водород или оба40 Х вместе с соседним атомом азота образуютХ-морфолиновую группу, К" должен быть водородом,подвергают взаимодействию с соединениемобщей формулы 1 Ч45 ХГгде У" - алкил с 1 - 4 атомами углерода илигруппа формулы Х - СНа - СНа - О - СНа -в СНз в , Х - хлор, бром или йод, с последующим выделением целевых соединений извест 50 ным способом в свободном виде или в видесолей.2, Способ по п. 1, отличаяиийся тем, чтопроцесс проводят в присутствии кислотосвязывающего средства при 50 - 150 С.55 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем,что используют избыток исходного соединенияформулы 17,