Способ получения производных хиназолин-2-она

345683 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соввтскив Ссциалистическив РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 26 Ч.1968 (ЛЪ 1251878/1330023/23-4)ПриоритетОпубликовано 14.Ч 11,1972. Бюллетень22Дата опубликования описания 20,Х 1.1972 М. Кл, С 07 д 51/4 Комитет по деламбретений и открытийи Совете МинистровСССР УДК 547,856.1,07(088,8 Авторы зобретсни Иностранец Ганс Отт(Швейцария) Иностранная фира Сандос АГаявитс СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛ ИН-0 терода, низ - 4 атома- рметильная асается получения новых сос ые могут найти широкое при рмацевтической промышленно па, низшая томами уг ная группа водные хин азолин-она по ближайшими аналогами проулучшение фармакологичес Способ щей форпнение об нованныи на известнои реолучения производных хинй формулы сн,5 6 На 1 У 1 тор, хлор20 гдето,и т а На 1 - хло инертном ор дующим Выд стными прие но осуществ. трия или кал Пример 1 Н-хин азоливодо и ором;й формулы д т - фенил или группа о лоид, оксигруппа, низшая алкокс е Язв Изобретениединений, которменение в фасти.Новые произсравнению с ихявляют кратноеских свойств.Описывается,акции, способазолин-она об руппа с 1 - 4 атомами уг,ая алкильная группа си углерода или трифторуппа,одород, галоид, оксигрулкильная группа с 1 - 4ерода, низшая алкоксил1 - 4 атомами углерода,состоит в том, что соеулы П или Ш меют указанные выше значения, р, бром пли йод, окисляют в аническом растворителе с послеелением целевого продукта изветами. Окисление предпочтительяют раствором перманганата наия.1. Получение 1-метил-фенилона:а) раствор 2 г 4-фенилхиназолина в 10 лл метилйодида оставляют на ночь при комнатной температуре, затем нагревают 8 час с ооратным холодильником, Смесь охлаждают, кристаллический осадок отфильтровывают и промывают диэтилэфиром. Полученный 1-метил-фенилхиназолнпиййодид плавится при 200 в 2 С,б) к суспснзип 5,7 г 1-метил-фснилхиназолиййодида в 300 мл очищенного диоксана добавляют медленно раствор 4 г пермапгапата калия в 150 мл воды, Реакциошую смесь оставляют стоять 15 мин при комнатной температуре, затем приливают 10 лгг диоксана, а также 25 мл 1%-ного водного раствора тиосульфата натрия, причем разлагают избыток перманганата и восстанавливают образовавшийся йод. Полученную смесь фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме до обьема 100 мл. После этого придают 80 мл мстиленхлорида и 80 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают сначала 50 лгл 2%-ного водного раствора карбоната натрия и затем 40 мл воды, после чего сушат над сульфатом натрия и исправляют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилацетата, к полученному раствору приливают 8 лгг диэтилэфира и кристаллический осадок отфильтровывают. Получают 1-метил-феннл - 1 Н - хиназолип - 2 с т. пл. 142 - 145 С. П р и м е р 2, Получение 1-метил-фенил Н - хиназолинона - 2,а) К раствору 18 г 1-метил-фенилхиназолиниййодида в 500 мл абсолютного этанола и 250 мл метиленхлорида добавляют при комнатной температуре б г натрийборгидрида в небольших порциях. Через 45 мин приливают 3 мл уксусной кислоты для разложения избыточного натрийборгидрида, затем испаряют в вакууме и остаток обрабатывают 180 мл метиленхлорида и 10 мл 5 н, водного раствора гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют, промывают 250 мл воды, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают 1 - метил - 4 - фенил,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла.б) К раствору 12 г 1-метил-фенил - 1,2,3, 4 - тетрагидрохиназолина в 500 мл очищенного диоксана добавляют медленно раствор 13,2 г перманганата калия в 250 мл воды. Затем реакционную смесь оставляют стоять 10 мин при комнатной температуре и для удаления избыточного перманганата добавляют 25 мл технического диоксана, Полученную смесь фильтруют, фильтрат испаряют в вакууме до 100 мл и добавляют 120 мл метиленхлорида и 150 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают сначала 150 мл 2%- ного водного раствора карбоната натрия и затем 100 мл воды, сушат над сульфатоматрия и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл этилацетата, к полученному раствору добавляют 15 мл диэтилэфира и кристаллический осадок отфильтровывают, Полу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 чают 1-метил-фенил-хин азолинонс т. пл. 142 - 1 й"С.1 р и м е р,5. 11 олучспис 1-метил- (гг-хлорфенил) - 11-хиназолинона.а) К эфирному раствору гг-хлорфениллития, полученному реакциеи О,ЗЬ г гг-ороыхлороензола в 10 мл аосолютного диэтилэфира с 3,1 мл 1,6 М раствора и-бутиллития в гексане в течение,О мин при комнатнои техшературе, добавляют 0,65 г хиназолина в 10 мл аосолютного диэтилэфира и полученную смесь перемешивают 10 мин. 11 олученную литиевую соль разлагают взбалтыванием реакционной смеси с 10 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Перекристаллизациеи остатка из этилацетата получают + (и-хлорфенил) - З,чдигидрохиназолин с т. пл. 166 в г"(,К раствору о г 4-(гг-хлорфенил)-3,ч-дигпдрохиназолина в 200 лгл сухого дпоксапа дооавляют при комнатной температуре по порциям 60 мл водного раствора перыапганата калия (5,27 г пермашаната калия в 100 лгг воды), 11 осле этого разлагают изоыгочныи перманганат, дооавляя по капляы муравьиную кислоту до обесцвечивания раствора. Осаждающийся неогранический осадок отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме. датем остаток оорабатывают 100 мл смеси метиленхлорид - вода (1:1), орга ическую фазу отделягот, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Перскристаллпзацпей остатка из диэтилэсрира получают 4-(гг-хлорфе 1 шл) -хипазолип с т. пл. 122 - 123 С.о) Раствор 4,5 г ч-(гг-хлорфенил) - ышазолипа в об лл метилйодида оставляют стоять 16 час при комнатной температуре, затем нагревают 18 час с обратным холодильником, 1 голученную смесь охлаждают, осаждающий кристаллический осадок отфильтровывают и промывают диэтилэфиром. 11 олучают 1-метил-(а-хлорфенил) - хиназолиниййодид с т. пл, 222 в 2"С,Аналогично описанным в примере 2 способом реакцией обмена метилйодида с 4-(гг-метоксифенил) - хиназолином получают 1-метил-(гг-метоксифенил) - иназолиниййодид с т. пл. 228 в 2 С (после перекристаллизацни из этанола); с 4 - (2,6-димстоксифснил) - хипазоли ом - 1 - метил - 4- (2,6-диметоксифенил) - хиназолиниййодид с т. пл. 198 в 2 С (разл.) (после перекристаллизации из этилацетата); с 4 - (м - хлорфенил) - хиназолином - 1-метил-(м-хлорфенил) - хиназолнниййодид с т, пл. 200 в 2 С; с 4-(2,3 - диметилфенил) - хиназолином - 1 - метил - 4- (2,3-диметилфенил) - хиназолиниййодид с т. пл. 208 - 210 С; с 4-(м - трифторметилфенил)- хиназолином - 1 - метил - 4 - (лг-трифторметилфенил) - хиназолиниййодид,в) К раствору 6,7 г 1-метил-(гг-хлорфенил) - хиназолиниййодида в 200 лгл абсолютного этанола и 100 мл метиленхлорида добав 3456835ляют небольшими порциями при комнатной температуре 3,5 г натрийборгидрида. Через 45 мин приливают 1,5 мл уксусной кислоты ,для разложения избыточного натрийборгидрида. 1 астворители испаряют в вакууме и остаток обрабатывают 100 мл метиленхлорида и 5 мл Ь н, водного раствора гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют, промывают 250 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Получают 1-метил- (и-хлорфенил) - 1,2 3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла.Аналогично описанному в примере Зв способу, заменяя 1-метил- (и-хлорфенил) -хиназолиниййодид эквивалентным количеством соответствующих соединений, указанных в п. б, получают следующие соединения:1-Метил-(и-метоксифенил) - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла1-Метил- (2,б-диметоксифенил) - 1,2,3,4- тетрагидрохиназолин с т. пл. 157" С (после перекристаллизации из этилацетата)1-Метил-(м-хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла1-Метил-(м - трифторметилфенил) - 1,2,3, 4-тетрагидрохиназолин в виде масла1-Метил - 4 - (2,3 - диметилфенил) - 1,2, 3, 4 - тетрагидрохиназолин в виде маслаг) К раствору 0,5 г 1-метил-(а-хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолина в 20 лг очищенного диоксана медленно добавляют раствор 0,625 г перманганата калия в 12 лл воды. Реакционную смесь оставляют стоять 10 мин при комнатной температуре, затем приливают 5 мл технического диоксана для удаления избыточного пермангапата. Смесь отфильтровывают и фильтрат в вакууме испаряют до объема 10 мл. Этот остаток выливают на ледяную воду. 11 олученную смесь фильтруют и остаток промывают водой, Получают 1-метил-(п-хлорфенил) - 1 Н - хиназолинонс т. пл. 195 С.Аналогично описанному в п. г примера 3 способу, заменяя 1-метил-(а-хлорфенил) 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин эквивалентным количеством одного из полученных в п. в соединений, получают следующие соединения:1 - Метил - 4 - (и - метоксифенил) - 1 Н- хиназолинон - 2 с т, пл. 184 С (после псрекристаллизации из этилацетата)1 - Метил - 4 - (2,6 - диметоксифенил) - 11-1- хиназолинон - 2 с т. пл. 166 - 167 С (после перекристаллизации из этилацетата)1 - Метил -4 - (л-хлорфенил) - 1 Н - хиназолинонс т. пл. 95 - 96 С после очистки осаждением гидрохлорида из ацетона и последующего освобождения основания и пере- кристаллизации его из смеси диэтилэфир - пейтролейный эфир (1: 1)1 - Метил - 4 - (м-трифторметилфенил) -1 Н- хиназолинонс т. пл. 165 в 1 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата диэтилэфир (1: 1)1 - Метил - 4 - (2,3-диметилфенилН - хиназолинонт. пл. 186 в 1 С (после пере- кристаллизации из этилацетата).Аналогично примеру 3 получают следующие соединения;1 - Метил - 4 - фенил-б-хлорН-хиназолинон - 2 с т, пл. 223 в 2 С (после перекристаллизации из этанола)1 - Метил - 4 - (о-хлорфенил) -б-хлорН-хиназолинонс т. пл. 191 - 194 С1 - Метил - 4 - (и-гидроксифенил) -1 Н-хиназолинонс т. пл. 291 - 293 С. 15 Предмет изобретения 1, Способ получения производных хиназолип-она общей формулы 20 С=О1 У 1 где К 1 - водород, фтор, хлор или бром,30 У - фенил или группа общей формулы50 т 1 П П глц 5где К и 1 имеют указанные выше значенияя, а На - хлор, бром пли йод, окисляют в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта пз вестными приемами.2, Способ по п, 1, отличающийся тем, чтоокисление осуществляют водным раствором перманганата натрия или калия. где Кз - галоид, оксигруппа, низшая алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода, низшаяалкильная группа с 1 - 4 атомами углеродаили трифторметильная группа,40 К - водород, галоид, оксигруппа, низшаяалкильная группа с 1 - 4 атомами углерода,низшая алкоксильная группа с 1 - 4 атомами углерода,отличающийся тем, что соединение общей45 формулы