346866

О П И 6":А.;.Н ИИЗОБРЕТЕН Союз СоветскихСоциалистических спубл А Т Е Н висимыи от патента л. С аявлено 07.711.1970 ( 1454010/23 Приоритет 08 Х 11.1969,53946/69, (ЯОпубликовано 28.И 1.1972, Бюллетеньосударственныи камитетСовета Министров СССРпо делам изаеретенийн открытий УДК 547.826.1.07онда, Морио Канио йосио Кан Заявител Лтд Н ИЯ 2-ПИРИДИЛТИОАЦЕТАМИД ПОСОБ ПО 2 Изобретение относится к области получения производцых ппридилтиоацетамндов - ценных фармакологически активных соединений.,Известны способы получения тиоамидов кислот взаимодействием их нитрилов с сероводородом в присутствии третичных аминов.Предлагается способ получения 2-пириднлтиоацетамидов общей формулы 1 где К и и принимают вышеприведенные значения, с сероводородом в присутствии третичного амина или с тиоамидами общей формулы 11 где К 1 - низший алкнл,10 с диалкилфосфордитиа 1 Ч рил плн аралкил, или ми общей трормуль 4 В О СН 2-СЪН 21 ф У й а4;быт оид; л, алкоксил или одорьмя оже алкнл,минеральных ки 0 до +150 С, с свого продукта где Йе - низшш0 в присутствиинературе от - 1выделением целспособами.Под термином5 мать углеводорчетырех атомовнзопропил и т. дВ случае К - алсодержащая та слот при тем 1 ослсдлощпмизвестными пйс под- без иче -пир СН 2 где К - низши и=1,2, 3,(К) может родным радик атома ли угле ниями - 5 и ( заключающи ходящем орса растворителя формулы 11ь двухвалентным угле с прямой цепью и четы соединенными с пол идинового кольца, во взаимодействии в ком растворителе или идилацетонитрилов о низшин алкил следует пони одный остаток, содержащий до углерода (метил, этил, пропил346866 Галоидом могут быть х;нр, бром, йод ифтор.Соединения общей формулы . можю получать и в виде соли с Сорганггческггми (соля- О.1, азото и т. д,) илн орга 1 ическими кисло.ами (уксусной, нропионовой, щавелевой, я:тари;и, яблочой и т. д.), или образовывагь четвертичную соль с низшими галондными алкилами - мстилбромидом, мстилхлор:.дом, 10 метилйодидом, этилоромидом и т. д.Реак гия но пред.ягас мому способу ротскаст по схеме Если реакцию проводят по схеме О, то Г, может оыть зшм алкилом, фснилом или нафтилом, Процесс обычно осуществляют в растворителе, например диметилформамидс, Диметилсульфоксиде, эфире, бензоле и т. д. Реакцио желательно проводить в присутствии минеральных кислот, например соляной, серной и т. д. Волее предпочтительна соляая, 20 Реакция протекает при температуре от - 10 до - 150 . Без добавлеия кислоты реакция лучше протекаег нри нагревании.Кисло;у добявяот обычно в колисстве от О, до около 20 го.гь на 1 лО,гь соединения 11, 25 Количество используемого соединения 111 обычно составляет от 1 до 10 гио,гь на 1 ло,и состава 11.Рекоменуется следующая технология осуществления этой реакции; 30Хлороводород вводят в раствор соединения 11 с охлаждением до температуры от - 20 до +20 С. Затем в смесь добавляюг соединение 11 Е Полученую смесь нагреваот до температуры 20 - 150 С. 35Продукт, соотвегствующий предмету изоорстения, может быть выделен известнылги мстодами, например путем испарения растворителя из реакционной смеси.При работе по способу а соединение, соот ветствующее формуле 11, вводится в реакцию с сероводородом. Реакцию предпочтитсль 0 осуществляют в присутствии соответствующего растворителя, например спирта (в том числе метанола, эганола, бутанола и т. п.), просгого 45 этилового эфира, петролсйного эфира, бензола, хлороформа, четыреххлористого углерода, сероуглерода, днметилформамидя, диметилсульфоксида, Предпочтительно осущестглять реакцию в присутствии органического амина 50 (например, пиридина, николина, пипсридпга, диэтиламида, триэтиламина, диэтиланилина,ког;1,а (К) вухвялс пный углеводородный раДкал с нрял 10 н цепью, предпОла. 11 ется например, остаток - СН =-11 - С=СН - , - СН = СН - -Сс 1 - СН. - , - С 11 - СН -- СН - СН 2 - , т. е. в этом случае радикал будет представлять собой хинолил, дпгндрохиполил, тстрагидрохинолил. формолина илн хиолина). Вышеуказанные органические амины могут участвовать и в качестве раствори,сля. 1 смпсратура реакции обычно избирасгся в диапазоне от 0 до 80 С.1, нра 1,тических условнх газообразный сероводород вводится и реакционную смесь, обеспеива ход реакцги. 1 холичество Использованного сероводорода составляет от 1 до 20,1 Огь а 1 го,гь соединения 11,Сосдинегис может быть изв,счено с помоцыо с",вного л 1 стОда, янример испарением )яствоисл нз реяк.ионно системы, кристаЛизацисй, нли с помощью хроматографии ня силикагслс.При работе по способу О соединение 11 вводнггся 1, реакцию с соединенисм общей формуль. 1 Ч в присутствии кислоты, например неоргаичсс.ой (соляной, борной и т. д.).Предпочтительным является применение соляной кислоты, которая может вводиться в реакционную смесь в виде газообразного хлороводорода, от примерно 0,1 до 20 1 О,гь на 1 гиоль соединения 11. Реакция ооычно протекает без растворителя, ибо само сосдшение 17 может играть роль растворителя. При желании можно, однако, использовать надлежащий инертш.:и растворитсль (например, бепзол, толуол, ксилол и т. п,). Температура реакции ооычно составляет от - 10 до +100 С. Количество используемого соединения 1 Ч равняется обычно от 1 до 3 яо.гь ( редпочтительно близкое к эквимолярному соотношению) на моль соединения 1.Позлченнос таким образом соединение может быть выделено обычным образом, например испарением растворителя из реакционной системы или путем экстрагирования реакционной смеси надлскащим растворителем с последующим испарснисм растворителя.П р и м е р 1. В смеси из 40 об. ч. пиридина и 1,8 об. ч, триэтнламина растворяют 10,4 ч. о метил-пиридилацетонитрила. Затем в раствор на трое суток вводят сероводород, Удалив пиридин испарением, остаток растворяют в хлороформе, Ллороформенный раствор пропускают через колонну (5,5 л 30 см), набитую силикагелем. Затем его элюируют смесью хлороформ - метанол - уксусная кислота (соотношение объемов 90: 5: 1). Растворитель удаляется из эл 1 оата испарением, а остаток растворяется в этаноле. Раствор подкисляется концентрированной соляной кислотой и испаряется для отгона этанола. После двойной перекрис 1 аллизации остатка из этанола получают 8 ч. 6-метил-пиридилтиоацетамидгидрохлорида в виде призм, плавящихся при 194 - 198 С 1 разложение) .Пример 2. В смеси из 45 об. ч. пиридина и 17,5 об. ч. триэтиламина растворяют 17,3 об. ч. 5-этил-пиридилацетонитрила. После чего на дьое суток вводится сероводород. Продукт подвергается колоночной хроматографии на силикагеле подобно описанному в примере 1. Остаток растворяется в этаноле н этанольный раствор подкисляется до рН 2 концентрированной соляной кислотой. При этом выпадают кристаллы. Кристаллы подвергаются перекристаллизации из этанола, образуя 14,2 ч. 5- этилпиридилтиоацетамид гидрохлорида в виде бледно-оранжевых столбиков, плавящихся при 220 - 222 С (разложение).Пример 3. К 10 ч. 5-метил-пиридилацетонитрила, растворенным в смеси из 50 об. ч. пиридина и 10,6 об. ч. триэтиламина добавляется при комнатной температуре сероводород. Затем раствор выдерживается в герметизнроьанном состоянии. Операции введения сероводорода и выдержки в герметизированном состоянии повторяют до тех пор, пока реакцией не будет истощен весь исходный состав: 5-метил-пиридилацетонитрил. Из реакционной смеси удаляют растворитель, в остаток добавляют этанол, после чего следует концентрация.Добавление этанола и последующее конценгрирование повторяются несколько раз. К продукту добавляют этанол, чтобы получить кристаллы. Кристаллы растворяют в этилацетате, после чего следует экстрагирование разбавлен- НОЙ соляноЙ кислотои, ВодныЙ слоЙ Офильтровывают для удаления нерастворимой серы. Фильтрат подщелачивают углекислым натр. см и экстрагируют этилацетатом. Ацетилацстатный слой высушивают над безводным сернокислым натрием и испаряют для отгона растворителя. В результате перекристаллизации остатка из этанола получают кристаллы 5-метил-пиридилтиоацетамидз, плавящиеся при 100 в 101 С.Кристаллы растворяются в этаноле, Раствор подкисляется до рН 1 - 2 концентрированной соляной кислотой и испаряется для отгона растворителя. Осажденные кристаллы перекристаллизовываются из смеси метанола и этил 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ацетата, образуя 8,1 ч. б-метил-пиридилтпоапет;1 мидг 11 дрохлорида, в виде бесцветных болонитов, плавящихся при 209 - 211 С (разложение).П р и м ер 4. К смеси 50 об, ч. пиридина и 28 об. ч, триэтиламина добавляют 13 ч. 3-метил-пиридилацетонитрил а, При комнатной температуре в смесь вводят сероводород, после чего смесь выдерживается в герметизнрованном состоянии. Операции введения сероводорода и выдержки в герметизированном состоянии повторяются несколько раз до полного исчерпания реакцией исходного соединения 3- метил-пиридилацетонитрила. После удаления растворителя испарением реакционную смесь тщательно промывают этанолом, расгворяют в хлороформе и экстрагируют 1 н. соляной кислотой, Экстракт фильтруют для удаления нерастворимой серы, а фильтрат концентрируют под вакуумом.Выделившиеся бесцветные кристаллы дважды подвергают перекристаллизации в смеси метанол - этанол (объемное отношение 1: 1), ь результате получают 12,5 ч. 3-метил-пиридилтиоацетамидгидрохлорида в виде бесцветных призм, плавящихся при 216"С (разложение).П р и и е р 5. В смешанный раствор, состоящий из 7,8 ч. 4-метил-пнридилацетонитрнла, 40 об. ч. Ниридина и 8,3 об. ч. триэтиламина добавляют при комнатной температуре сероводород, и смесь выдерживают в течение 2 суток. Растворитель удаляют из реакционной смеси испарением, а остаток растворяют в этаноле. Этанольный раствор подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой и упарнвают досуха. Концентрат перекрнсталлизовывают из этанола и получают 3 ч. 4-метил-пиридилтиоацетамидгндрохлорида в виде же.ггых игл, плавящихся при 200 - 201"С (разложение).П р и м е р 6. В смещенный раствор 17,5 ч.4-метокси-пиридилацетонитрила, 60 об. ч. пиридина и 17 об. ч. триэтиламнна добавляют при комнатной температуре ссроводород н смесь выдерживают в герметизированном состоянии, Введение сероводорода и выдержку в герметизированном состоянии производят несколько раз до исчерпания в процессе реакции исходного материала 4-метокси-ппридилацетонитрила. спаривают растворитель, а сстаток дважды перекрнсталлизовывают из этанола, полу 1 ая в результате 13,6 ч. 4-метокси-пиридилтиоацетамида в в:1 де бледно-коричневых кристаллов, плавящихся прп 129 - .130"С,Кристаллы растворяют в этаноле и р.1 этанольного раствора доводят до 2 конце;1 трирова 1 НОЙ сОлЯнОЙ кислотой. Эта 110 льный раствор испарглот до удал 1 ния половины объема эта; ола, полученный раствор обесцвечивают дрсвесным,глем. Затем добавляют простой этиловый эфир и полу 1 ают 13,4 ч. 4-метокси- пиридилтноацетамнд гидрохлорнда в ви;1 е тонких кристалл 01 плавя.нихся при 165 - 160 С (разложение).346866 Кристаллы растворяют в слабой соляной кислоте и раствор концентриругог. Концеипграт перекристаллизовывают из метанола, содержащего древесный уголь и получают 10,69 ч, 2- хинолилтиоацетамидгидрохлорида в виде светло-желтых кристаллов, плавящихся при 216 - 21TС (разложение).П р и м е р 8. Сухой хлористый водород пропускается через 50 об. ч, диметилформамида при ледяном охлаждении до насыщения. Затем добавляют 7,5 ч, тиоацетамида и 6,7 ч. 6-метил-пиридилацетонитрила. Смесь нагревается до 90 - 100 С с размешиванием в течение 30 мин.Реакционнуго смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в небольшом количестве воды. Раствор высалнвают углекислым калием, а затем экстрагируют хлороформом, Экстракт высушивают над безводным сернокислым натрием и испарягот для удаления хлороформа. Остаток растворяют в небольшом количестве воды, раствор подкисляют соляной кислотой и охлаждают. Осажденные кристаллы кристаллизуют из этанола. Получают 8 ч. 6-метил-пиридилтиоацетамидгидрохлорида в виде кристаллов, плагящихся при 194 - 198 С (разложение).П р и м е р 9, В смесь 9,3 ч, этил фосфордитиоата и 6,7 ч. б-метил-пиридилацетонитрила в течение 30 мин вводят с размешиванием хлористый водород, В реакционную смесь добавляют воду, а отделившийся маслянистый слой удаляют. Водный слой промывают хлороформом, а затем простым этиловым эфиром. Затевг концентрируют досуха, Концентрат кристаллизуется в этаноле и образует 3,6 ч. 6-метил-пиридилтиоацетамидгидрохлорида ь виде кристаллов, плавящихся при 194 - 198 С (разложение).Аналогично примерам 8 и 9 готовятся соеди- нения и;о г1 чн 21 25 40где К и и принимают выше приведенные значения, обрабатывают сероводородом в присутствии третичного амина или тиоамидом общей формулы 111ЬСН 2-СЮН 21 Точка плавления С К, (положеиие) НСН, (5)С,Н, (5)СНз (3)СН,О (4) 80 - 90 209 в 2 рид) 220 в 2 рид) 214 в 2 рид) 165 - 166 рид) 103 в 1 216 в 2(разложеиие) ЦНИИПИ Заказ 3205/2 Изд.852 Тираж 523 Подписное Типография, пр. Сапунова, 2 П р и м е р 10. Сухой хлористый водород вводят при охлаждении льдом в 8 ч. диметилформамида до насыщения. Затем добавляют 0,75 ч. тпоацетамида и 1,3 и. 2-цианомстил- метилпиридипийхлорида, смесь размешивают, нагревают (80 - 90 С) в течение 30 лггн, после 5 чего концентрируют при пониженном давлении,Остаток перекристаллизовывают из этаггола.Кристаллы растворяют в 5 об. ч, воды и раствор пропускают через колонну, заполненную 20 об. ч, аниопной ионообменной смолы (хло ристого типа) 100 - 200 меш., затем ее элюируют прггмсрно 30 об. ч, воды.Элгоат и смыв объединяются и концентрируются при пониженном давлении. Остагок перекристаллизовывают из этанола, получают 15 0,51 и, 2-тиоацетаггид-метилпиридиний хлорида в виде кристаллов, плавящихся при 240 - 241 С (разложение). П редмет изобретения 201. Способ получения 2-пиридилтиоацетамидов общей формулы 1 где Е - низший алкил, алкоксил,или галоид;п=1,2,3,4;ЗО (К)может быть также двухвалентным углеводородным радикалом с прямой цепью, имеющим четыре атома углерода, соединенными с положением 5 и 6 пиридинового кольца; от.гичаюигггйся тем, что 2-пиридилацетонитрил 35 общей формулы 11 45 Ягде Й 1 - низший алкил, арил или аралкил;или диалкилфосфордитиатом общей формулы1 Чсад.,3 где Е. - низший алкил, в среде минератьной г ислоты при температуре от - 10 до +150 С, с последующим выделением целевого продук та известными приемами.2. Способ по п. 1, от,гичающийся тем, чтопроцесс ведут в среие подходящего органиче ского растворителя.