341230

341230 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республиквисимый от патентаМ. К 07 с 143/8 аявлено 29.1 Ч.19 Ло 1435520/23 Приоритет 29.1 Ч.1969,21890/6 Великобритания Комитет по делам зобретекий и открытий при Совете ййииистров СССРК 547.466.07(088.8 бликовано 05.Ч 1.1972. Бюллетеньописания 7,Ч 11.1972 та опубликова. Авторы зобретения Иностранцы тер Вернер Фейт (Федеративная Республика Гер и Олее Бент Твэрмозе Нильсен (Дания) -Иностранная фирма Ловенс Кемиске,Фабрик Продуктионсактиесельсмании),.;1 явител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМИЛАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛ ми. Кроме того, Кз м ный или незамещенн кал; Кт - Кз - могутСоединения общей 5 взаимодействии соеди ожет быть аый карбамо быть такж формулы 1 нений обще относится к способу получения активных соединений, которые ользованы в медицинской прак цил-замещенльный радиводородом. олучают при и формулы 11 оженных соединении оснореакциях конденсации аропроизводных с аминами и щими подвижный водород, и, фенолами и тиофенолаолучены новые соединения, ми лечебными свойствами.получения сульфампланобщей формулы 1 редл ных лоид несу ртам ате п еннь пособ слот ковые или раз общей форму щей формуль соответствуют ХОг 5 вести нов, то ведут изты реакциных эфиротить в свбами.льфамилч 405 или К 40 з) групп кие, циклоалифатическ тически, циклоалифати ески замещенные алиф при условии, если од дород или алифатическ ается от алифатическ К 4 - могут быть ароь циклическими радикал где А - К 40-, К 45-, ККт - К 4 - алифатичесрадикалы или аромаски или гетероцикличтические радикалыилн оба К 1 и Кз - ворадикал, то А отличгруппы К 40-, а Кз итическими или гетеро ы, ие-б е- а- ин лбензойна нзойалия при чьфамилбг едкого ение 3 ч аИзобретени физиологическ могут быть ис тике. Получение вано на извес матических га соединениями,например спи ми. В результ обладающие ц Известен с траниловых кгде На 1 - атомы галопда одина личные обрабатывают аминами лы НКК 4 Кз и соединениями о АН, в которых все обозначения вышеуказанным,Выделение продукта реакцтн ными способами, Если продук лучают в виде солей или слож их можно по желанию превра ные кислоты известными спосоП р и м е р 1. 4-Фенокси-су зилантраниловая кислота.а) 2-хлор-фенокси - 5- сульф кислота.Смесь 12 г 2-хлор-фтор-су. ной кислоты, 50 г фенола и 12,5 нагревают до 150 - 160 С в теч3перемешивании. Смесь разбавляют водой, дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и осторожно подкисляют 15 мл концентрированной соляной кислотой. Выпавшее масло кристаллизируют из воды и отфильтровывают, После сушки получают 2-хлор-фенокси- сульфамилбензойную кислоту с т. пл. 195 - 198 С (разл.). После перекристаллизации из водного этанола т. пл. 206,5 в 2,5 С.б) 4-фенокси-сульфамил-И-бензилантрани. ловая кислота.Смесь 10 г 2-хлор-фенокси-сульфамилантраниловой кислоты и 40 мл бензиламина нагревают до 130 - 135 С в течение 4 час. Затем смесь выливают в 200 мл холодной 4 н. уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, холодным этанолом и диэтиловым эфиром. После сушки получают 4-фенокси-сульфамил - И - бензилантраниловую кислоту с т. пл, 239 - 240 С (разл.). После перекристаллизации из этанола т. пл.241,5 - 243 С (разл.) . П р и м е р 2. 4-Фенокси-сульфамил-И-аллилантраниловая кислота.Смесь 5 г 2-хлор-фенокси-сульфамилбензойной кислоты и 50 мл аллиламина 90 час нагревают с обратной перегонкой, а затем выпаривают в вакууме. Остаток перетирают с 35 мл смеси 4 н. уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Полученное кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Вещество экстрагируют 25 мл горячего насыщенного раствора бикарбоната натрия и фильтруют в горячем состоянии в присутствии обесцвечивающего угля. Прозрачный фильтрат осторожно подкисляют 4 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок собирают фильтрованием и промывают водой. После сушки и после кристаллизации (дважды) из этанола получают 4-фенокси-сульфамил-И-аллилантраниловую кислоту с т. пл. 229 - 230 С (разл.),П р и м е р 3, 4-Фенокси-сульфамил-И- (фурил)-2-(метил)-антраниловая кислота.Смесь 2,5 г 2-хлор-фенокси-сульфамилбензойной кислоты и 7,5 мл фурфуриламина перемешивают при 125 С в течение 3 час. Затем смесь охлаждают и выливают в 30 л л холодной 4 н. уксусной кислоты, Полученное полутвердое вещество промывают водой, экстрагируют 25 мл горячего насыщенного раствора бикарбоната наЯрия и отфильтровывают в присутствии обесцвечивающего угля. Прозрачный фильтрат осторожно подкисляют 5 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок промывают водой. После сушки и перекристаллизации получают 4-фенокси-сульфамил-М-(фурил)-2-(метил)-антраниловую кислоту с т, пл, 229 - 230 С (разл,).П р и м е р 4. 4-Фенокси-сульфа мил-К- (кнафтилметил) -антраниловая кислота,Раствор 4-фенокси-сульфамилантраниловой кислоты (1,54 г) и 2 г а-хлорметилнафгалина в 25 мл этанола нагревают 65 час с об 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4ратной перегонкой, а затем выпаривают в вакууме, Маслянистый остаток перетирают с водой, которую декацтируют и заменяют 15 мл 75 этанола. В течение двух дней при 5 С масло кристаллизуется. Кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают холодным 50 этанолом; его растворяют в 15 мл 2 н. едком натре и в течение одного часа нагревают на паровой бане. Раствор фильтруют в горячем состоянии в присутствии обесцвсчнвающего угля, затем осторожно подкисляют 4 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок собирают фильтрованием и промывают водой. После сушки и пере- кристаллизации из смеси этацола и метилцеллозольва получают 4-фенокси-сульфамил-К- (а-цафтилметил)-антраниловую кислоту с т. пл, 232 - 233 С (разл.).П р и м е р 5. 4-Фенокси-сульфамил-ММ- дибецзилацтраниловая кислота.а) 4-Фтор-сульфамил-КИ-дибензилантраниловая кислота.Смесь 3 г 2,4-дифтор-сульфамилбецзойцой кислоты, 10 мл дибензиламица и 10 мл воды нагревают на паровой бане в течение 2,5 час, Затем смесь выливают в 40 мл 4 н. уксусной кислоты и оставляют на ночь, Выпавшее полу- твердое вещество перетираютс 25 мл этанола. Полученное кристаллическое веп;ество собира. ют фильтрованием и промывают этанолом и диэтиловым эфиром. После сушки получают 4-фтор-сульфамил - МХ - дибензилантраниловую кислоту с т. пл. 215 С (разл.). После перекристаллизации из этацола т.,пл, це изме. няется.б) 4-Фенокси-сульфамил - М,М-дибецзилантраниловая кислота.Смесь 4-фтор-сульфамил - ИИ-дибензилан траниловой кислоты (1,5 г), 10 г фенола и едкого калия перемешивали при 160 С в течение 5 час. Смесь охлаждают, оазбавляют 25 мл воды и подкисляют до рНконцентрированной соляной кислотой, Выпавшее масло промывают водой и растирают с 5 мл этацола. Полученное кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают, водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4-фенокси-сульфамил-М,М-дибецзилацтраниловую кислоту в виде полугидрата с т, пл, 168 - 169 С (разл,).Г 1 р и м е р 6, Этил - 4 - (4 - хлорфепокси) -5- сульфамил-К-бензилацтранилат.а) этил-хлор- (4-хлорфенокси) -5-сульфамилбензоат.2,85 г раствора этил-хлор-фтор-сульфамилбензоата, 1,5 г 4-хлорфепола и 0,25 г металлического натрия в 25 мл этанола нагревают 20 час с обратной перегонкой, Смесь выпаривают в вакууме, остаток растирают с водой. Выпавшее кристаллическое вещество промывают водой и холодным 50/,-ным этанолом. После сушки и перекристаллизации из 507 оного этанола получают этил-хлор-(4-хлорфенокси) - 5 - сульфамилбензоат с т. пл, 142 в 1 С.5 10 5б) этил- (4-хлорфенокси) - 5-сульфамил-Х- бензилантранилат.Смесь этил- хлор - 4 - (4-хлорфенокси) -5- сульфамилбензоата (2 г) и 6 мл бензиламина нагревают на паровой бане 2 час. Затем смесь выливают в 50 мл холодной 4 и. уксусной кислоты и выпавший осадок промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают этил-(4-хлор-фенокси)-5-сульфамил-Х-бензилантранилат с т.пл.202 в 2 С.П р и м е р 7. 4-Фенокси-сульфамил-Х-бензилантраниловая кислота.Смесь 4-фенокси-сульфамилантраниловой кислоты (0,31 г), 0,15 г бензальдегида и 4 мл уксусной кислоты гидрируют при 1,1 атм в присутствии Р 1 0(0,01 г). Теоретическое количество водорода поглощается за 4 час. Добавляют 4 мл воды и сме ь оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Кислоту растворяют в 5 мл 1 н. едкого натрия, катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат подкисляют 1 мл уксусной кислоты. Полученный осадок фильтруют и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получили 4-фенокси- сульфамил-Х-бензилантраниловую кислоту с т. пл. 241 - 242,5 С (разл.). Вещество идентично (ИК анализ) веществу, полученному в примере 1.П р и м е р 8. 4- (2-метоксиэтокси) -5-сульфамил-Х-бензилантраниловая кислота.а) 2-Хлор- (2-метоксиэтокси) -5-сульфамилбензойная кислота.Смесь 2,5 г 2-хлор-фтор-сульфамилбензойной кислоты, 0,5 г натрия и 10 мл монометилового эфира этиленгликоля (метилцеллозольва) 20 час нагревают с обратной перегонкой. Смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 25 мл 1 н, НС 1. Выпавшее масло кристаллизуют из водного ацетонитрила, отфильтровывают и промывают 2-хлор-(2- метоксиэтокси) -5-сульфамилбензойную кислоту с т. пл. 216 в 2 С.б) 4-(2-метоксиэтокси)-5-сульфамил-Х-бензилантраниловая кислота.0,8 г раствора 2-хлор-(2-метоксиэтокси) -5- сульфамилбензойной кислоты и 4 мл бензиламина в 8 мл метилцеллозольве нагревают с обратной перегонкой в течение 18 час. Раствор выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают 20 мл 2 Х НС. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4- (2-метоксиэтокси) -5-сульфамил - Х - бензилантраниловую кислоту с т. пл. 213 в 2 С.П р и м е р 9. 4-Фенилтио-сульфамил-Х-бензилантраниловая кислота.а) 2-Хлор-фенилтио- сульфамилбензойная кислота.12,7 г раствора 2-хлор-фтор-сульфамилбензойной кислоты, 8 г тиофенола и 25 г бикарбоната натрия в 100 мл воды нагревают на паровой бане 5 час. После охлаждения смесь осторожно подкисляют 30 мл концентрированной соляной кислоты, Выпавший осадок от 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6фильтровывают и промывают водой, После сушки и перекристаллизации из водного ацетонитрила получают 2-хлор-фенилтио-сульфамилбензойную кислоту с т, пл. 257 в 2 С (разл.) . Из маточной жидкости выделяют порцию с т. пл. 254 - 256 С (разл.), После перекристаллизации из водного этанола т. пл.258,5 - 260 С.б) 4-Фенилтио-сульфамил-Х-бензилантраниловая кислота. Смесь 2 - хлор - 4-фенилтио-сульфамилбензойной кислоты (6 г) и 20 мл бензиламина нагревают при 140 С в течение 4 час. Смесь выливают в 100 мл холодной 4 н. уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают ипромывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают сырую 4-фенилтио- сульфанил - Х - бензилантраниловуюкислоту с т. пл. 245 - 247 С (разл,).П р и и е р 10. 4-Фенилтио-сульфамил-Х(пиридил)-3-(метил)-антраниловая кислота,2 г раствора 2-хлор-фенилтио-сульфамилбензойной кислоты и 8 мл 3-пиколиламина в8 мл метилцеллозольвы нагревают 18 час собратной перегонкой, Смесь выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из 25 мл 4 н.уксусной кислоты. Полученное вещество отфильтровывают и промывают водой, Послесушки и перекристаллизации из целлозольваполучают 4-фенилтио-сульфамил - Х -(пиридил)-3-(метил)-антраниловую кислоту с т. пл.260 - 261,5 С (разл.),П р и м е р 11, 4-Фенилсульфинил-сульфамил-Х-бензилантраниловая кислота.К раствору 1,5 г 4-фенилтио-сульфамил-Хбензилантраниловой кислоты в 100 мл ацетона добавляют 0,6 мл 30 перекиси водородаи смесь перемешивают при комнатной температуре 20 час. Растворитель отгоняют в вакууме, выпавшее кристаллическое вещество перетирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, Послесушки получают 4-фенилсульфинил-сульфамил-Х-бензилантраниловую кислоту,П р и м е р 12. 4-Фенилсульфонил-сульфамил-Х-бензилантраниловая кислота.Смесь 0,5 г 4-фенилтио-сульфамил-Х-бензилантраниловой кислоты, 2,5 мл 30/о перекиси водорода и 5 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 20 час.Смесь разбавляют 10 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой, После сушкии перекристаллизации из метилцеллозольваполучают 4-фенилсульфонил -5-сульфамил-Хбензилантраниловую кислоту с т, пл. 290 -291 С (разл.).П р и м е р 13. 4-Фенокси-фенилсульфамил.Х-бензилантраниловая кислота.а) 2-Хлор-фтор-фенилсульфамилбензойная кислота.Смесь 5 г 2-хлор-фтор-хлорсульфонилбензойпой кислоты, 5 мл анилина, 5 г бикарбоната натрия и 25 мл 50%-ного этанола перемешивают при комнатной температуре20 час. Растворители отгоняют в вакууме и341230 5 руппы, ческие атиче- алифаи один ческийгруп- арома- икала- мещен- ради- родом, соедиия оба 1 едмет изо тени Способ слот о получения сулей формулы милантраниловых оставитель Техред Л. Гудкова гданова ррсктор О, Торпна Редактор Л. Иародиаи Заказ 1938/14 Изд. М 816 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушскаи наб., д. 4,5 ипография, пр. Сапунова, 2 остаток разбавляют 50 мл воды и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, Водный раствор подкисляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из 50%-ного этанола получают 2-хлор-фтор-фенилсульфамилбензойную кислоту с т. пл. 204,5 в 2,5 С,б) 2-Хлор-фенокси-фенилсульфамилбензойная кислота.Смесь 2-хлор-фтор-фенилсульфамилбензойной кислоты (4 г), 16 г фенола и 3,5 г едкого калия нагревают при перемешивании при 150 - 160 С в течение 3 час, Смесь разбавляют 25 мл водь 1 и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой и холодным 50%-ным этанолом. После сушки и перекристаллизации из водного этанола получают 2-хлор-фенокси-фенилсульфамилбензойную кислоту с т. пл.233 в 2 С.в) 4-фенокси-фенилсульфамил - К - бензилантраниловая кислота.2 г раствора 2-хлор-фенокси-фенилсульфамилбензойной кислоты и 6 мл бензиламина в 6 мл метилцеллозольвы нагревают 16 час с обратной перегонкой. Смесь выливают в 25 мл 4 н. уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4-фенокси - 5- фенилсульфамил-К-бензилантраниловую кислоту с т, пл.285,6 в 2 С. 10 где А - КО-, К 45-, К 405- или КОЙ-г К - К-алифатические, циклоалифати радикалы или ароматически, циклоалиф ски или гетероциклически замещенные тические радикалы при условии, что есл15 или оба К и Кз - водород или алифати радикал, то А отличен от алифатической пы КО, а Кз и,К, - могут быть также тическими или гетероциклическими рад ми. Кроме того, Кз может быть ацилза20 ный или незамещенный карбамоильный кал; Кт - Кз - могут быть также водо а также солей и сложных эфиров этих пений, отличающийся тем, что соединен щей формулы25 где На 1 - атомы галоида, одинаковые или разные, обрабатывают амином НХКтКз и со единением формулы АН, в которых все обозначения соответствуют вышеуказанным, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соответствующих производных.