282173

ОПИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 28273 Союз Советокик Содиалистическик Ресоубликависимый от патентааявлено 29,Ч 1.1967 (Мт 1169041/23-4) Кл. ПК С 076 31 оритет 29 Ч 1.19664261 6, Япония омитет оо делам изобретений и открытиори Совете МинистровСССР Опубликовано 14.1 Х,1970. Бюллетень29 7.823.07 (088.8) Дата опубликования описани З.И 11.1 Авторызобретени Иностранцы исанао Зенно, Акира Сугихара и Синжи Цубоучи(Япония) Иностранная фирма фузикава Якухин, Когио Ко, Лтдявитель ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х-ЗАМЕЦЕННО РИДОКСАЛЯ Изобретениеновых соединеменение в качвеществ.Предложен сводных пиридобщую формул пособ получения оксаля, имеющи вых прои следующу СН=Ю-Вг Вг 0 Снг 0 НзНгСК де К - алкил ил амещенные карбо изшей алкилтиогр бонилом, галогеномКг - ацил;Кз - Вод)род или Способ заключа формулы Н 0 Н относится к области получения ий, которые могут найти пристве физиологически активных и арил, незамещенные или кси-, низшей алкокси- или уппой, низшим алкоксикар, карбамоилом; фосфоногруппа.ется в том, что соединение где Кь Кг и Кз имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом, например с органическойкислотой или ее реактивным производным,в присутствии инертного органического растворителя с последующим выделением полученного продукта известным способом.П р и м е р 1. 4-(К-Фенилформимидоил) -5 окси-метил-пиридинметанол (2,0 г) раство10 рили в смеси пиридина (250 лил) и хлороформа (125 лтл). Этот раствор добавили по каплям к раствору хлористого изобутирила (4,4 г)в хлороформе (62 мл) ппи охлаждении до3 - 5 С и перемешивании в течение 1 час.15 Смесь продолжали перемешивать при той жетемпературе в течение 30 мин, а затем еще втечение 1 час при комнатной температуре.После окончания реакции реакционную смесьвылили в ледяную воду (1500 лл), отделили20 хлороформный слой и промыли его водой,10%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Хлороформ удалили перегонкой припониженном давлении. Остаточное маслообразное вещество обработали эфиром для25 кристаллизации, и полученные кристаллы перекристаллизовали из смеси бензола и петролейного эфира. Получили 4- (Х-фенилформимидоил) - 5- изобутнрилокси-метил - 3-пиридинметанол (4,6 г) в виде кристаллов белого30 цвета с т. пл, 123 в 1 С,Вычислено для СзНюОзХь /ю С 69 21; Н 6,45; И 8,97.Найдено, о/о: С 68,75; Н 6,43; И 8,81.П р и м е р 2. 4-(Х-Фенилформимидоил) -5- окси-метил-пиридинметанол (2,0 г) растворили в смеси пиридина (200 лл) и хлороформа (70 мл). К этому раствору добавили по каплям раствор хлористого бензоила (4,6 г) в хлороформе (30 лгл) при температуре 1 - 4 С и перемешивании в течение 80 иин. Затем смесь перемешивали еще в течение 1 час при комнатной температуре. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду. Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Хлороформ удалили путем перегонки при пониженном давлении. Оставшееся маслообразное вещество обработали смесью эфира и петролейного эфира с целью кристаллизации и выпавшие в осадок кристаллы пере- кристаллизовали из смеси бензола и петролейного эфира, Получили 4- (И-фенилформимидоил) -5-бензоилокси - 6-метил-пиридинметанол (2,8 г) в виде игл белого цвета с т. пл. 120 С.Вычислено для СзНыОзх, /о . С 72,82; Н 5,24; Х 8,09,Найдено, %: С 72,90; Н 5,24; К 8,35.П р и м е р 3. А, 4-М-(гг-Этоксикарбонилфенил) формимидоил 1-5-окси - 6-метил-пиридинметанол (10,0) суспендировали в смеси пири- дина (7,6 г) я хлороформа (150 лгл). К этому раствору после охлаждения до 1 - 5 С добавили по каплям хлористый ацетил (5,0 г) при перемешивании в течение 5 яигг. Полученную смесь перемешивали при температуре 1 - 5 С в течение 30 мик, а затем при комнатной температуре в течение 1 час. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду (200 мл), Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия (100 мл) и снова водой. Растворитель удалили путем перегонки при пониженном давлении и к полученному остатку добавили небольшое количество воды, а затем удалили пиридин при перегонке в виде азеотропной смеси с водой, Полученный остаток растворили в этилацетате и раствор высушили над безводным сульфатом магния. К остатку, полученному после отгонки растворителя, добавили эфир. Образовавшийся осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 99%-ного этанола, Получили 4-Х-(гг-этоксикарбонилфенил)-формпмидоил 1-5-ацетокси.б-метил - 3-пиримидинметанол (7,8 г) в виде чистых кристаллов белого цвета с т. пл. 163 - 164 С.Вычислено для СгзНаоОзИз, /о . С 64,03; Н 5,66; И 7,86.Найдено, %: С 73,70; Н 5,82; Х 7,82.Б, Суспензию 4-Х-(гг-этоксикарбонилфенил)- формимидоил 1-5-окси - 6-метил-пиридинметанола (35 г) в смеси пиридина (2,3 г) и хлороформа (385 лгл) выдержали при температуре 1 - 5 С, К полученному раствору добавили по каплям при перемешиванпи в течение 10 лшн уксусный ангидрид (14,8 г). Смесь персмеши 25 30 35 40 45 50 55 б 0 65 вали при этой температуре еще в течение 30 лгин, а затем в течение 6 час при температуре 30"С. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду. Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10 О/о-ным раствором гидроокиси натрия (200 мл) и снова водой. Затем удалили растворитель перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавили небольшое количество воды и отогнали пиридин в виде азеотропной смеси с водой, Сырые кристаллы перекристаллизовали из 99%-ного этанола и получили 4-И-(и-этоксикарбонилфенил) - формимидоил - 5 - ацетокси-метил-пиридинметанол (30,2 г) в виде чистых игл белого цвета с т. пл. 163 - 164 С. Это соединение идентично соединению, полученному по пункту А, что установлено при испытании путем смешения и по инфракрасному спектру. П р и м е р 4. 4-Х-(гг-Этоксикарбонилфенил)- формимидоил - 5- окси - 6-метил-пиридинметанол (3,8 г) суспендировали в смеси пиридина (180 лг г) и хлороформа (100 лгл) . К этой сусензии, охлажденной льдом, по каплям добавили в течение 1 час при перемешивании раствор хлористого изобутирила (2,6 г) в хлороформе с температурой 2 - 3 С. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 мин, а затем 150 лгин при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (500 мл),Хлороформный слой отделили и промыли 10%-ным раствором гидроокиси натрия, а затем водой. Растворитель удалили перегонкой при пониженном давлении и получили небольшое количество кристаллов, которые промыли эфиром, а затем перекристаллизовали из смеси бензола и петролейного эфира (1: 4). Получили 4-К- (гг-этоксикарбонилфенил) -формимидоил . 5 - изобутирилокси - 6-метил-пиридинметанол (2,5 г) в виде игл белого цвета с т, пл. 172 - 173 С.Вычислено для СгН;КаОз, о/оС 65,61 Н 629; М 7,29.Найдено, % С 65,84; Н 6,38; К 7,24 Тем же способом, что и в примерах 1 - 4, получены следующие соединения:4- (М-Фенилформимидоил) - 5-ацетокси-метил-пиридинметанол в виде белых игл; т. пл, 146 в 1 С.4-И- (2-Метилпропил) -формимидоил - 5-изобутирилокси-метил-пиридинметанол в виде масла желтого цвета; т. пл, его пикрата 97 - 100 С.4-Ы- (п-Этоксикарбонилметил) - формимидоил 1 - 5-изобутирилокси-метил - 3 - пиримидинметанол в виде масла желтого цвета; спектр поглощения инфракрасных лучей 1740, 1752 слг( СО), 3340 см(ОН).4-К-(гг-Хлорфенил) - формимидоил) - 5- бензоилокси-метил - 3- пиридинметанол в виде кристаллов оелого цвета с т. пл. 127 С.4-Х - (гг - Этоксикарбонилфенил) - формимидоил) - 5- бепзоилокси - 6- метил-пиридинме 282173танол в виде игл белого цвета с т, пл.154,5 - 156 С.4-К- (и-Этоксикарбонилфенил) - формимидоил . 5 - этоксикарбонилокси-метил-пиримидинметанол в виде кристаллов белого цвета с г, пл. 124 - 125,5 С,П р и м е р 5. 4- (К-Фенилформимидоил) -5- окси-метил-пиридинметанол (1,0 г) растворили в смеси пиридина (100 мл) и хлороформа (50 мл). К этому раствору добавили по каплям при перемешивании в течение 30 мин раствор хлористого изобутирила (1,7 г) в хлороформе (25 мл) при температуре 3 - 5 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при температуре 50 С в течение 40 мин.После окончания реакции реакционную смесь вылили в ледяную воду. Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Хлороформ удалили путем перегонки при пониженном давлении. Остаток экстрагировали эфиром и экстракт промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния, который затем отфильтровали. Фильтрат перегнали при пониженном давлении и кристаллы промыли петролейным эфиром и перекристаллизовали из разбавленного этанола. Получили 3-изобутирилоксиметил- (К-фенилформимидоил) -5- изобутирилокси-метилпиридин (1,3 г) в виде чистых иглообразных кристаллов желтого цвета с т. пл, 75 - 79 С.Вычислено для СНыОЛь /о. С 69,09; Н 6,85; К 7,33.Найдено, /о. С 68,83; Н 6,99; К 7,14.П р и м е р 6. 4- (К-Фенилформимидоил) -5- окси-метил-пиридинметанол (1,0 г) растворили в смеси пиридина (100 мл) и хлороформа (33 мл). К этому раствору добавили по каплям при перемешивании хлористый бензоил (2,3 г) в хлороформе (15 мл) при температуре 2 - 3 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при температуре 50 С в течение 30 мин.После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду (500 мл) . Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10 о/о-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Растворитель удалили при перегонке при пониженном давлении. Остаток экстрагировали эфиром, экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния, который затем удалили при фильтровании.Фильтрат перегнали при пониженном давлении. Остаток охладили и обработали смесью эфира и лигроина для кристаллизации. Кристаллы перекристаллизовали из смеси бензола с петролейным эфиром (1: 15) и получили 3-бензоилоксиметил - 4 - (К-фенилформимидоил) -5-бензоилокси-метилпиридин (0,7 г) в виде иглообразных кристаллов белого цвета в т. пл, 100 - 101 С.Вычислено для СааНааОаКь о/о: С 74 65 Н 4,92; К 6,22.Найдено, /о. С 74,74; Н 5,06; К 6,23.25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 Тем же способом, что и в примерах 5 - 6, получены следующие соединения:3-Изобутирилоксиметил - 4-К- (2-метилпропилформимидоил) - 5-изобутирилокси-метилпиридин в виде чистых иглообразных кристаллов белого цвета с т, пл. 89 С.3-Ацетоксиметил- К - (а - метоксифенил). формимидоил . 5- ацетокси-метилпиридин г виде масла желтого цвета; спектр поглощения инфракрасных лучей 1760, 1779 смС=О),3-Метоксиацетоксиметил -4 - К-(и - толил)- формимидоил - 5-метоксиацетокси-метилпиридин в виде желтых хлопьев с т. пл.133,5 - 134,5 С.3-Никотиноилоксиметил - 4 - К - (бензилформимидоил) - 5 - никотиноилокси - 6-метилпиридин в виде масла желтого цвета; спектр поглощения инфракрасных лучей; 1727, 1745 см С=О),П р и м е р 7. 4-К- (2-Метилпропил) -формимидоил-окси-метил-пиридинметанол (9 г) растворили в смеси пиридина (11 г) и хлороформа (140 мл). К этому раствору добавили по каплям в течение 5 мин при перемешивании хлористый изобутирил (5,3 г) при температуре 3 С. Смесь перемешивают при температуре 3 - 11 С в течении 1 час и выдерживают при комнатной температуре в течение 48 час. После окончания реакции реакционную смесь вылили в ледяную воду (500 мл). Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия, и снова водой, а затем удалили растворитель путем перегонки при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе и высушили над безводным сульфатом магния. Затем отогнали растворитель при пониженном давлении. Остающееся масло хроматографировали с помощью колонки с силикагелем, применяя в качестве растворителя петролейный эфир. Получили 3-изобутирилметил- К- (2-метил- пропил) - формимидоил - 5-изобутирилокси- метилпиридин (8,8 г) в виде чистых иглообразных кристаллов белого цвета с т. пл. 89 С.Спектр поглощения инфракрасных лучей 1753 см 1 (перекрывание)СО).Вычислено для СоНзоОКь /о . С 66,27; Н 834; К 773.Найдено, о/о: С 66,17; Н 8,49; К 7,51,Затем колонку обработали смесью бензола и метанола в качестве растворителя и получили 4- К-(2-метилпропил) -формимидоил-изобутирилокси-метил-пиридинметанол (1,2 г) в виде масла желтого цвета.Спектр поглощения инфракрасных лучей 1730 см- СО), 3300 см(ОН).Вычислено для СоНыОзКь /о С 65,72; Н 8,27; К 9,58.Найдено, %: С 66,00; Н 8,65; К 9,16.Масло обработали пикриновой кислотой и получили пикрат 4-К-(2-метилпропил)-формимидоил - 5-изобутирилокси-метил-пиридинметанола с т, пл. 97 - 100 С.282173 Предмет изобретения 11 а 0СН 0 Н,НзС; Составитель Г. Езерская Редактор Л, Герасимова Корректор Т, А. Китаеза Заказ 216418 Изд.197 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2 7П р и м е р 8. К раствору хлористоводородного пиридоксаля (4,1 г) в пиридине (50 мл) постепенно добавили при комнатной температуре глицинэтиловый эфир (2,1 г), а затем триэтиламин (5 мл) и смесь перемешивали в 5 течение 20 лан. К охлажденной смеси добавили по каплям при перемешивании в течение 30 мия раствор хлористого изобутирила (4,3 г) в эфире (20 ил) при температуре от - 3 до 0 С. Смесь перемешивали в течение 10 мин 10 при той же температуре, а затем еще в течение 2 час при комнатной температуре. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду (500 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровали (фильтрат сохранили для 15 дальнейшей обработки как в пункте Б примера 3), промыли раствором бикарбоната натрия и водой и перекристаллизовали из 60%- ного этанола. Получили 3-изобутирилоксиметил -4 - (К -этоксикарбонилметилформимидо ил) -5-изобутирилокси-метилпиридин (0,2 г) в виде хлопьев белого цвета с т. пл. 200 С.Вычислено для СоНвОеХь %: С 61,21; Н 7,19; Х 7,14.Найдено, %: С 60,98; Н 7,20, К 7,18, 25 Фильтрат, полученный как описано выше, экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промыли водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Раствори- тель удалили при перегонке при пониженном 30 давлении. Оставшееся масло хроматографировали с помощью колонки с силикагелем, используя в качестве растворителя петролейный эфир. Получили 4- (И-этоксикарбонилметилформимидоил) - 5- изобутирилокси-метил. 35 пиридинметанол (1,6 г) в виде масла желтого цвета.Спектр поглощения инфракрасных лучей 1740, 1752 смСО), 3340 см- (ОН).Пример 9. К раствору хлористоводород ного пиридоксаля (7,0 г) в пиридине (85 мл) постепенно добавили при температуре 3 С глицинэтиловый эфир (4,1 г), а затем триэтиламин (5 мл).Смесь перемешивали при температуре 3 С 45 в течение 2 час и добавили по каплям раствор хлористого ацетила (3,3 г) в эфире (20 мл) в течение 10 мин при температуре 3 С. Смесь перемешали при этой температуре в течение 1 час и выдержали в течение ночи при комнат 8ной температуре. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду (800 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровали и фильтрат экстрагировали хлороформом. Хлороформный раствор промыли водой, 2%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой, а потом удалили растворитель путем перегонки. Полученные кристаллы перекристаллизовали из бензола и получили 3-ацетоксиметил- (Ы - этоксикарбонилметилформимидоил) - 5- ацетокси-метилпиридин (1,2 г) в виде кристаллов белого цвета с т, пл. 166 в 1 С.Вычислено для С)вНавОвМа, %: С 57,3; Н 5,99; К 8,ЗЗ.Найдено, %: С 57,24; Н 5,92; М 8,51,Способ получения К-замешенного пиридоксаля общей формулы где К - алкил или арил, незамещенные илизамещенные карбокси-, низшей алкокси- или низшей алкилтиогруппой, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, карбамоилом;Й - ацил;Кз - водород, или фосфоногруппа, отличающиися тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом, например с органической кислотой или ее реактивным производным, в присутствии инертного органического растворителя с последующим выделением полученного продукта известным способом.